W Polsce 4,5 mln osób cierpi z powodu chorób nerek, jednak jedynie co 10-ty chory jest świadomy tego faktu. 95% osób z tej grupy umiera przedwcześnie z powodu zbyt późnego, bądź niewłaściwego rozpoznania. W drugiej części artykułu zapraszamy do zapoznania się z rodzajami terapii  nerkozastępczego/terapii nerkozastępczej (RTT – ang. Renal Replacement Therapy), wykorzystaniem zjawisk fizycznych związanych z RTT, dawkowaniem leków w leczeniu nerkozastępczym i zagadnieniem nefrotoksyczności leków.

Leczenie nerkozastępcze – rodzaje RRT, wykorzystanie zjawisk fizycznych RRT

Najbardziej rozpowszechnione są 4 rodzaje RRT w praktyce klinicznej, które różnią się między sobą metodami filtracji krwi oraz stosowanymi urządzeniami lub brakiem ich użycia. Są to:

1. hemodializa (HD, ang. Haemodialysis);
2. dializa otrzewnowa (PD, ang. Peritoneal dialysis);
3. hemofiltracja (HF, ang. Haemofiltration);
4. hemodiafiltracja (HDF, ang. Haemodiafiltration).

Ponadto różnicujemy RRT na poszczególne typy ze względu na:

1. czas trwania:
   a) ciągła (C, ang. contionuous);
   b) przerywana (I, ang. intermittent);
2. drogę połączenia urządzenia ze światłem naczyń w ludzkim ciele:
   a) tętniczo-żylna (AV, ang. arteriovenous route)
   b) żylno-żylna (VV, ang. venovenous route).

Stąd istnieją różne skróty odzwierciedlające rodzaj i typ RRT, które są powszechnie stosowane w literaturze, jak np. CAVHD (ang. Continuos Arteriovenous Haemodialysis) – ciągła hemodializa tętniczo-żylna. Szczegółowo skróty przedstawia Rycina 1.

Rycina 1. Rodzaje i typy RRT

Ponadto pod względem praktycznym w przypadku hemodializy rozróżnia się sposób uzyskania dostępu do łożyska naczyniowego poprzez: cewnik dializacyjny (ang. Intravenous catheter), przetokę tętniczo-żylną (ang. arteriovenous fistula) lub sztuczną protezę naczyniową (ang. arteriovenous graft) [3,5,6,10].

We wszystkich metodach RRT, krew wchodzi w kontakt z roztworem do dializ poprzez różnego rodzaju półprzepuszczalne błony, które umożliwiają swobodny przepływ związków o małej masie cząsteczkowej. Procesy w wyniku których dochodzi do przemieszczania substancji, to:

1. dyfuzja – zależy od różnicy stężeń pomiędzy krwią, a dializatem oraz od wielkości cząsteczek. Woda i roztwory z substancjami o niskiej i średniej masie cząsteczkowej (do około 5000 Da) przemieszczają się przez pory w błonie półprzepuszczalnej do momentu ustalenia stanu równowagi. Mniejsze cząsteczki tym łatwiej mogą być usunięte z krwi im bardziej swobodnie przenikają przez pory w błonie półprzepuszczalnej;
2. ultrafiltracja – gradient ciśnień (dodatni bądź ujemny) w płynach po obu stronach błony półprzepuszczalnej prowadzi do ukierunkowanego przemieszczenia płynów z obszarów o relatywnie wyższym ciśnieniu do obszarów o niższym ciśnieniu. Ilość zdializowanego płynu stanowi objętość ultrafiltracji;
3. konwekcja – jakakolwiek cząsteczka przenoszona w ultraflitracie, w wyniku konwekcji porusza się w sposób bierny zgodnie z przepływem płynu. Większe cząsteczki są w ten sposób efektywniej oczyszczane [3,4,7].

Dawkowanie leków w leczeniu nerkozastępczym

To czy lek jest w znaczącym stopniu usuwany z organizmu w wyniku dializy, czy hemofiltracji stanowi ważne zagadnienie kliniczne. Leki, które nie zostały usunięte z organizmu w procesie RRT mogą wymagać redukcji dawki celem uniknięcia akumulacji i minimalizacji toksyczności. W innym przypadku ilość usuwanego leku na drodze RRT może być na tyle znacząca, że będzie wymagane dodatkowe dawkowanie celem zapewnienia utrzymania pożądanych efektów farmakoterapeutycznych.

Biorąc pod uwagę, że RRT opiera się na zasadach filtracji zachodzącej w kłębuszkach nerkowych, proces eliminacji leku z organizmu może być rozważany w sposób analogiczny do flitracji kłębuszkowej. W związku z tym wartość klirensu nerkowego (Clrenal) pod względem ilości oczyszczanej krwi ze związków toksycznych dla organizmu różni się pomiędzy poszczególnymi metodami RRT, jak przedstawia to Tabela nr 1., przy założeniu regularnego udział pacjentów w sesjach RRT [2,3,5,7,10,15].

Charakterystyczne cechy fizykochemiczne i farmakokinetyczne, które predysponują do usuwaniu leków z organizmu przez nerki są takie same dla leków usuwanych w wyniku RRT i obejmują:

1. niską masę cząsteczkową (do 600 Da),
2. efektywną średnicę cząsteczki mniejszą od 8 nm,
3. ładunek cząsteczki – obojętny bądź dodatni,
4. wysoką rozpuszczalność w wodzie (rzędu 1% – 10 mg w 1 ml),
5. niski stopień wiązania leku z białkami krwi (<90%),
6. małą objętość dystrybucji (Vd<5L),
7. niski całkowity klirens metaboliczny [7,10,15].

Niestety, również duża liczba innych czynników nieodłącznych dla procesów dializy wpływa na Clrenal, w tym:

1. długość trwania procedury dializy (czas zabiegu),
2. wielkości przepływu krwi w jednostce czasu do dializatora (sztucznej nerki),
3. pola powierzchni i porowatości w dializatorze,
4. składu i wielkości przepływu płynu dialiazacyjnego (dializatu),
5. ilość i skład środków przeciwzakrzepowych,
6. użyty rodzaj dializatora (z błonami o wysokiej przepuszczalności wiąże się większym Clrenal szczególnie dla leków o średniej masie cząsteczkowej np. wankomycyna – 1450 Daczy siarczan streptomycyny – 1457 Da),
7. czynniki techniczne specyficzne dla maszyny, jak np. stopień zużycia błon w dializatorze
8. inne czynniki.

RRT	KLIRENS NERKOWY Clrenal (mL/min)
Przerywana hemodializa (Intermittent haemodialysis – IHD)	150–200
Przerywana hemofiltracja (Intermittent haemofiltration – IHF)	100–150
Intensywna przerywana dializa otrzewnowa (Acute intermittent peritoneal dialysis – AIPD)	10–20
Ciągła hemofiltracja (Continuous haemofiltration – CHF)	5–15

Tabela 1. Przybliżone wartości klirensu nerkowego (Clrenal ) powszechnie stosowanych form RRT.

Dla PD dodatkowo dochodzą inne czynniki odgrywające rolę tj. wielkości i szybkości wymiany otrzewnowej oraz gradient stężeń pomiędzy osoczem, a płynem dializacyjnym [7,9]. Wiele z problemów dotyczących dawkowania leków w RRT można uniknąć poprzez ostrożny i wyważony dobór leków i sposób ich użycia. Z tego powodu stosujemy liczne pomoce pod postacią fachowej literatury podczas doboru leków i sposobach dawkowania.

Różnego rodzaju monografie lekowe, z reguły poza nazwą leku i wskazaniami terapeutycznymi, zawierają dawkowanie u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, parametry farmakokinetyczne (masę molową związku, procent wiązania leku z białkami krwi, procentowy udział niezmienionego metabolicznie leku w wydalanym moczu, objętość dystrybucji, okres biologicznego półtrwania u osób z prawidłową funkcją nerek i u osób w ostatniej schyłkowej fazie niewydolności nerek), dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek zależnie od poziomu GFR, dawkowanie u pacjentów poddawanych RRT, ważne interakcje kliniczne typu lek-lek, dane dotyczące przygotowania i sposobu podania leku, inne dodatkowe ważne informacje oraz odnośniki do literatury źródłowej.

Objętość dystrybucji w przypadku niektórych leków podawana jest w zakresach co wynika z różnic w absropcji (brak parenteralnych form leku) i w stopniu wiązania danego leku z białkami krwi. Dawkowanie bywa oszacowane w przypadku pacjentów poddawanych różnym formom RRT. Leki są sklasyfikowane jako poddające się procesowi dializy i niepoddające się procesowi dializy. Często brakuje danych dotyczących dawkowania u pacjentów poddawanych CAVHF i CVVHF, ale generalnie przyjmuje się że w takich przypadkach stosujemy dawkowanie jak w przypadku pacjentów CAVHD i CVVHD jednak mając na uwadze, że w przypadku CAVHF i CVVHF pacjent może posiadać mniejszy Clrenal.

Ponadto, powinno się mieć na uwadzę, że HDF usuwa lek wydajniej niż w przypadku HD. W przypadku leków z wąskim indeksem terapeutycznym wydalanych przez nerki, całkowita dzienna dawka podtrzymująca stężenie terapeutyczne leku może zostać pomniejszona poprzez zmniejszenie dawki leku lub poprzez zwiększenie przerwy pomiędzy poszczególnymi podaniami dawek leku albo czasami poprzez połączenie tych dwóch metod. Dlatego lekarz klinicysta i farmaceuta powinni dokonać profesjonalnej oceny sytuacji bazując nie tylko na stanie pacjenta, ale również na wiedzy o leku i jego farmakokinetyce podczas podejmowania decyzji dotyczących dalszych modyfikacji schematu i sposobu dawkowania [6,7,9,16].

W związku z powyższymi informacjami, zazwyczaj istnieje możliwość przewidzenia, czy lek będzie usunięty z organizmu na drodze dializy, jednak bardzo trudne jest określenie ilości leku usuniętego w wyniku tego procesu, za wyjątkiem bezpośrednich pomiarów stężenia leku we krwi, co jest rzadko praktykowane W rezultacie nie istnieje żaden kompleksowy i w całości wyczerpujący temat przewodnik dotyczący dawkowania leków u pacjentów dializowanych. Niemniej jednak, w literaturze istnieją pewne ograniczone dane, co do niektórych leków, a równocześnie wielu producentów posiada informacje odnośnie możliwości przeprowadzania dializ.

Niektórzy załączają rekomendacje dotyczące dawkowania w charakterystykach własnych produktów leczniczych. Najbardziej rozpowszechnioną i praktyczną metodą dostosowania farmakoterapii u pacjentów dializowanych jest zgromadzenie danych dotyczących dawkowania wszystkich potencjalnie stosowanych leków u danego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek i ich stosowanie zgodnie z wytycznymi w przypadku RRT [9,16].

Nefrotokszyczność

Osobne zagdanienienie stanowi nefrotokszyczność leków. Lista leków potencjalnie nefrotoksycznych jest długa. Pomimo że jednymi z najpowszechniejszych i najgroźniejszych chorób uszkadzających nerki są śródmiąższowe zapalenie nerek oraz kłębuszkowe zapalenie nerek, to większość leków, które są bezpieczne dla większości pacjentów, powoduje te uszkodzenia jedynie przy reakcji nadwrażliwości na dany produkt leczniczy.

Istnieją jednak leki bezpośrednio nefrotoksyczne, a efekt ich oddziaływania na nerki jest bardziej przewidywalny od innych leków. Dotyczy to: aminoglikozydów, amfoterycyny, kolistyny, polimiksynów i cyklosporyn. Użycie jakiegokolwiek leku, którego nefrotoksyczność stwierdzono w literaturze należy unikać w przypadkach gdy jest to możliwe. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek czy z niewydolnością nerek.

Najbardziej istotne i najpowszechniejsze NDL na czynność nerek, ze wskazaniem co do prawdopodobnych miejsc uszkodzeń w nefronie zostały przedstawione w Rycinie 2.

Rycina 2. Najpowszechniejsze niepożądane działania leków (NDL) związane z nerkami, ze wskazaniem przypuszczalnych miejsc uszkodzeń w nefronie.

Więcej informacji odnośnie NDL w odniesieniu do nerek można znaleźć np. w: Advanced Renal Care, Handbook Of Dialysis, Advanced Renal Medicine, Manual of Clinical Problems On Nephrology, Kompendium Leków w Nefrologii. W nieuniknionych sytuacjach, w których użycie leku nefrotoksycznego stanie się koniecznością, należy przedsięwziąć stałe monitorowanie czynności nerek. Przy wyborze produktu leczniczego dla pacjenta należy kierować się cechami zestawionymi w Tabeli 2., które charakteryzują lek idealny dla osób z niewydolnością nerek [6,7,19,20,21].

1. Brak aktywnych metabolitów. 2. Dystrybucja niezmieniona w przypadku zmian w bilansie płynów. 3. Dystrybucja niezmieniona w przypadku zmian ilości białek krwi wiążących leki. 4. Odpowiedź organizmu na lek niezmieniona przy zmodyfikowanej wrażliwości tkankowej. 5. Szeroki indeks terapeutyczny. 6. Brak właściwości nefrotoksycznych.

Tabela 2. Cechy idealnego leku stosowanego u pacjentów z niewydolnością nerek

Autor:
por. mgr farm. Tomasz Harężlak,

Apteka Zakładowa, 10 Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką SPZOZ w Bydgoszczy,
Katedra Technologii Postaci Leku, Wydział Farmaceutyczny Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Artykuł pochodzi z 48 numeru wydania kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

 

Źródła:

1. Whittlesea C., Hodson K., Clinical Pharmacy and Therapeutics;Elsevier; 6th Edition; International Edition; 2019.
2. Walker R., Whittlesea C., Clinical Pharmacy and Therapeutics; Churchill Livingstone Elsevier; 5th Edition; Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto; 2012.
3. Rutkowski B., „Leczenie nerkozastępcze”, Wydanie 1, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007.
4. Książek A., Rutkowski B., „Nefrologia”, Wydanie 1; Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004.
5. Myśliwiec M., „Wielka Interna: Nefrologia”, Wydanie 2; Wydawnictwo Medical Tribune Polska; Warszawa, 2017.
6. Lizakowski S., Rutkowski B., „Kompendium Leków w Nefrologii”, Wydanie 1; Grupa Via Medica; Gdańsk, 2013.
7. Ashley C., Dunleavy A., “The Renal Drug Handbook. The Ultimate Prescribing Guide for Renal Practitioners”, CRC Press Taylor & Francis Group; 5th Edition; Boca Raton, London, New York 2019.
8. Ganoong W.F., „Fizjologia”, PZWL; Wydanie 1 Polskie; Warszawa 2007.
9. Ashley C., Currie A., Burns A., “The Renal Drug Handbook”, Radcliffe Publishing; 3rd Edition; Oxford, New York 2009.
10. Larsen R., „Anestezjologia” Tom 1, Elsevier Urban & Partner; Wydanie III Polskie; Wrocław 2013.
11. Jaroszyński A., Dragan M., Książek A., Pięć dróg do jatrogennej hiperpotasemii zagrażającej życiu – opisy przypadków, Med. Og. 2002; 8: 189–196.
12. Kuźniar-Placek J., Dereziński T., Wolf J., Jaroszyński A., Ocena funkcji nerek u osób w podeszłym wieku, Forum Medycyny Rodzinnej 2015; 9(2): 112–114.
13. Polskie Towarzystwo Nefrologiczne; List do lekarzy POZ w Światowy Dzień Nerek, Ogólnopolskie Stowarzyszenie Osób Dializowanych, dostępny w Internecie: <https://ptnefro.pl/index.php/o_ptn/aktualnosci/ list_osod_z_okazji_swiatowego_dnia_nerek>; dostęp 02.03.2019 r.
14. https://en.wikipedia.org/wiki/World_Kidney_Day; dostęp 02.03.2019 r.
15. Thompson A. J., Drug Dosing During Continuous Renal Replacement Therapies, J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2008; 13: 99–113.
16. Churchwell M.D., Mueller B.A., Drug Dosing During Continuous Renal Replacement Therapy, Seminars in Dialysis 2009; 22(2): 185–188.
17. Vilay A.M., Churchwell M.D., Mueller B.A., Drug metabolism and clearance in acute kidney injury, Crit. Care; 2008; 12: 235.
18. Nolin T.D., Naud J., Leblond F.A., Pichette V., Emerging evidence of the impact of kidney disease on drug metabolism and transport, Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83: 898–903.
19. Hems S., Currie A., Lee A. (Ed.), Renal disorders. Adverse Drug Reactions, 2nd Edition; Pharmaceutical Press; London 2005.
20. Schetz M., Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general ruler, Curr. Opin. Crit. Care, 2007; 13 (6): 645–651.
21. Churchwell M.D., Drug dosing in renal replacement therapy, dostępny w Internecie: <http://www.hospitalpharmacyeurope.com/featured- articles/drug-dosing-renal-replacement-therapies>; dostęp 02.03.2019 r.