Wśród najczęstszych działań niepożądanych indukowanych przez chemioterapię znajdują się nudności i wymioty. Jednocześnie zaliczane są do najbardziej niepokojących i źle znoszonych przez pacjentów, gdyż skutecznie ingerują w ich codzienne funkcjonowanie.

Obawy te nie są bezpodstawne, ponieważ zarówno nudności, jak i wymioty mogą w znaczący sposób wpłynąć na jakość życia pacjentów oraz skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. Prowadzą do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, utraty apetytu i problemów z odżywianiem co jest w stanie spowodować zmniejszenie dawki leku bądź zmianę schematu chemioterapii przyczyniając się tym samym do opóźnień, a nawet przerwania leczenia. Ponadto pogorszenie ogólnego stanu chorego wpływa na jego samopoczucie, spadki nastroju, niechęć do kontynuowania terapii, a w skrajnych przypadkach nawet rezygnację z leczenia. [1,2]

Szacuje się, że u około 70-80% osób poddanych leczeniu onkologicznemu, którzy nie otrzymali profilaktycznego leczenia przeciwwymiotnego, pojawiają się nudności i wymioty (CINV, ang. chemotherapy-inducednausea and vomiting). Istnieje wiele czynników wpływających na wystąpienie CINV, takich jak ogólny stan chorego, obecność chorób współistniejących, płeć, wiek, spożywanie alkoholu czy rodzaj nowotworu. Na leczenie przeciwwymiotne gorzej odpowiadają kobiety, osoby młodsze, chorzy na nowotwory układu krwiotwórczego, przewodu pokarmowego, piersi. Ponadto u osób wcześniej leczonych onkologicznie, u których wystąpiły nudności i wymioty istnieje większe prawdopodobieństwo ponownego ich pojawienia. Natomiast chorzy leczeni wcześniej, u których nie wystąpiły nudności i wymioty, mają większe szanse i tym razem na ich brak.  Nudności i wymioty rzadziej pojawiają się u chorych na nowotwory płuc, głowy i szyi, w dobrym stanie ogólnym oraz u osób nadmiernie spożywających alkohol. Jednak najważniejszym elementem warunkującym wystąpienie nudności i wymiotów jest potencjał emetogenny poszczególnych leków przeciwnowotworowych, dawka, droga podania oraz zastosowany schemat leczenia. W przypadku schematów wielolekowych wystąpienie nudności i wymiotów określa się na podstawie substancji o największym potencjale emetogennym, istnieje również możliwość nasilenia ryzyka pojawienia się ich ze względu na skojarzenie dwóch lub więcej leków. Klasyfikacja leków przeciwnowotworowych według potencjału emetogennego uwzględniającego odsetek chorych, u których wystąpią nudności i wymioty po podaniu drogą dożylną bądź doustną obejmuje cztery stopnie: wysoki – częstość ˃90%, średni – częstość 30-90%, niski – częstość 10-30%, minimalny – częstość ˂10% [3,4,5,6].

Patomechanizm nudności i wymiotów

Patofizjologia nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią nie jest do końca wytłumaczona. Wiadomo, że jest zależna od wielu czynników i dotyczy licznych  receptorów oraz neuroprzekaźników zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym układzie nerwowym. Zasadniczą rolę w mechanizmie powstawania nudności i wymiotów odgrywa chemoreceptorowa strefa wyzwalająca (CTZ, ang. chemoreceptor triggerzone) znajdująca się w polu najdalszym (areapostrema) umiejscowionym w okolicy dolno-tylnej IV komory, z której to następnie przekazywane są sygnały do ośrodka wymiotnego znajdującego się w jądrze pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym, gdzie znajdziemy m. in. receptory neurokininowe typu 1. (NK-1). Areapostrema jest to narząd okołokomorowy, a więc odznaczający się niekompletną barierą krew-mózg, przez co możliwe jest pobudzenie receptorów w związku ze zwiększonym stężeniem substancji emetogennych we krwi. Znajdziemy tam głównie receptory serotoninowe typu 3. (5-HT3) i dopaminowe typu 2. (D2). Ponieważ areapostrema prawdopodobnie posiada połączenie z nerwem błędnym oraz aparatem przedsionkowym, również w sposób pośredni dochodzi do pobudzenia strefy wyzwalającej (CTZ). Mechanizm obwodowy wiąże się natomiast z wyrzutem dużych ilości serotoniny (5-HT, 5-hydroksytryptamina) z komórek enterochromatofilnych obecnych w nabłonku przewodu pokarmowego, w odpowiedzi na bodziec jakim jest np. chemioterapia. Dochodzi do pobudzenia receptorów 5-HT3 w przewodzie pokarmowym, które prowadzą do pobudzenia nerwu błędnego przekazującego sygnał do ośrodka wyzwalającego i wymiotnego. Nadrzędną rolę w powstawaniu nudności i wymiotów odgrywają receptory 5-HT3 oraz NK-1, jednak w cały proces zaangażowane są również inne receptory, takie jak: dopaminowe (D2 i D3), muskarynowe (M3 i M5), histaminowe (H1), a bezpośrednia jak i pośrednia aktywacja przebiega przy udziale neuroprzekaźników takich jak: serotonina, substancja P, dopamina, histamina, acetylocholina, noradrenalina. Nudności i wymioty mogą również wystąpić bez udziału neuroprzekaźników, w wyniku stymulacji ośrodków korowych. Dotyczy to chorych u których wcześniejsze leczenie przeciwwymiotne nie przyniosło pozytywnych wyników i jest działaniem psychogennym. W takich sytuacjach, poza lekami przeciwlękowymi, klasyczne leki przeciwwymiotne nie przynoszą efektu [5,6,7,8].

Nudności i wymioty indukowane leczeniem przeciwnowotworowym dzielimy na:

• ostre – pojawiając się w pierwszych 24 godzinach, głównie spowodowane uwolnieniem serotoniny z komórek enterochromatofilnych i pobudzeniem receptorów 5-HT3,
• późne – pojawiające się w przeciągu 24 do 120 godzin od zakończenia podawania leków, główną rolę w patomechanizmie odgrywa substancja P pobudzająca receptory NK-1,
• przełamujące – pomimo prawidłowo zastosowanej profilaktyki leczenia nudności i wymiotów pojawiają się krótkotrwałe epizody,
• wyprzedzające – nudności i wymioty pojawiają się krótko przed kolejnym podaniem leków przeciwnowotworowych, najczęściej mają podłoże psychogenne, najlepsze efekty w tym wypadku przynoszą leki przeciwlękowe, przeciwdepresyjne  psychoterapia, techniki relaksacyjne,
• oporne – nudności i wymioty występują pomimo prawidłowego leczenia profilaktycznego [5,6,8].

Autor:
mgr farm. Magdalena Taperek
Centrum Onkologii – Instytut  im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 46/2019

Źródła:

• • • Płużański A., Kalinka-Warzocha E., i in., Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting — standards versus clinical practice, Oncol ClinPract. 2016; 12: 153-157.
    • Leppert W., Woroń J., Nudności i wymioty u chorych na nowotwory — zalecenia postępowania terapeutycznego,  „Medycyna Paliatywna w Praktyce” 2016; 10(3): 98-111.
    • Fernández-Ortega P., Caloto M. T., i in., Chemotherapy-induced nausea and vomiting in clinical practise: impact on patients’ quality of life, Support Care Cancer, 2012; 20: 3141-3148.
    • Płużański A., Nudności i wymioty towarzyszące wysokoemetogennej chemioterapii – analiza klinicznej praktyki, Journal of Oncology, 2015; 65(2): 122-127.
    • Leppert W.,Wache A., Nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapią u chorych na nowotwory, „Onkologia po dyplomie” 2014; 04: dostępny w Internecie: <https://podyplomie.pl/onkologia/17162,nudnosci-i-wymioty-wywolane-chemioterapia-i-radioterapia-u-chorych-na-nowotwory>, dostęp 07.01.2019 r.
    • Rapoport B., Gascon P., i in., Rolapitant in the Current Management of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting, European Oncology and Haematology, 2017; 01: 120-126.
    • Jordan K., Schaffrath J., i in., Neuropharmacology and Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients with Breast Cancer, Breast Care (Basel). 2014; 9(4): 246-253.
    • Kawecki A., Krzakowski M., Chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting, Oncol ClinPract. 2018; 14(2): 53-61.
    • Roila F., Molassiotis A., i in., MASCC and ESMO Consensus Guidelines for the Prevention of Chemotherapy and Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2016; 27(5): 119-133.
    • Basch E., Prestrud A. A., i in., American Society of Clinical Oncology: Clinical Practice Guideline update, J Clin Oncol. 2011; 29: 4189-4198.
    • Kalinka-Warzocha E., Warzocha K., Zasady profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią i radioterapią u chorych leczonych z powodu nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego, „Hematologia” 2014; 5(4): 332-339.
    • Nasir S.S., Schwartzberg L.S., Recent Advances in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Oncology (Williston Park), 2016; 30(8): 750–762.
    • Jordan K., Jahn F., i in., Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a comprehensive review, Annals of Oncology, 2015; 26(6): 1081-1090.