Kontynuujemy cykl poświęcony bezpieczeństwu stosowania leków nasennych. W poprzedniej części uwagę skupiliśmy na terapii wybranymi lekami z grupy pochodnych benzodiazepinowych. Dziś kierujemy się w stronę leków niebenzodiazepinowych, niestosowanych już pochodnych kwasu barbiturowego oraz klometiazolowi. 

Z-drugs, czyli niebenzodiazepinowe leki nasenne

Kolejną omawianą grupą leków wykorzystywaną w leczeniu bezsenności są – wprowadzone stosunkowo niedawno – niebenzodiazepinowe leki nasenne (tzw. Z-drugs, od nazw: zolpidem, zopiklon, zoleplon). Miały cechować się brakiem potencjału uzależniającego, co miało wynikać z ich wybiórczego działania wyłącznie na jedną z podjednostek receptora GABA-ergicznego, związanego z działaniem nasennym. Okazało się jednak, że oprócz ułatwiania zasypiania, działają euforyzująco, co u części chorych powoduje zażywanie ich także w dzień oraz rozwój tolerancji skutkujący używaniem do kilkudziesięciu tabletek na dobę. 

ZALEPLON

Zaleplon to lek nasenny z grupy pochodnych pirazolopirimidyny. Wykazuje działanie nasenne, sedatywne, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i amnestyczne. Mimo iż budowa chemiczna zaleplonu różni się od struktury pochodnych benzodiazepiny, lek oddziałuje jako ligand z benzodiazepinowym receptorem omega-1 kompleksu GABA_A, znajdującym się na podjednostce receptora. Lek stosowany jest w krótkotrwałym (do 2 tygodni) leczeniu bezsenności objawiającej się trudnością w zasypianiu.

Zalecany jest tylko u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami, uniemożliwiającymi prowadzenie normalnego trybu życia lub będącymi przyczyną poważnego dyskomfortu. Podobnie do benzodiazepin, w przypadku równoległego przyjmowania zaleplonu z innymi lekami wpływającymi na OUN (leki przeciwpsychotyczne, nasenne, przeciwlękowe lub uspokajające, przeciwdepresyjne, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpadaczkowe, leki znieczulające i leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym) nasileniu może ulec uczucie senności, może to również prowadzić do wystąpienia uczucia senności następnego dnia.

ZOPIKLON

Zopiklon wykazuje działanie nasenne, uspokajające, anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Wiąże się z podjednostkami typu omega-1 i omega-2 receptora GABA_A. Efekty działania zopiklonu wiążą się ze swoistym działaniem agonistycznym na ośrodkowy kompleks receptora GABA-ergicznego, prowadzącym do otwarcia kanału chlorkowego. Działanie uspokajające i nasenne leku jest zbliżone do wykazywanego przez pochodne benzodiazepiny, natomiast właściwości przeciwlękowe, hamujące agresję i miorelaksacyjne są słabsze. Siła działania przeciwdrgawkowego jest podobna, ale trwa ono krócej.

Zopiklon przyspiesza zasypianie, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy, przedłuża czas snu, poprawia jakość snu i samopoczucie po przebudzeniu. Ponieważ zopiklon jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, jego działanie mogą nasilać leki hamujące izoenzymy cytochromu P-450, np. antybiotyki makrolidowe (erytromycyna zwiększa AUC zopiklonu o 80%), leki przeciwgrzybicze pochodne azolu, inhibitory proteazy HIV, sok grejpfrutowy. Należy w wówczas rozważyć zmniejszenie dawki zopiklonu. Do charakterystycznych działań niepożądanych często występujących podczas stosowania zopiklonu należy gorzki lub metaliczny smak w ustach. 

ZOLPIDEM

Zolpidem to lek nasenny z grupy imidazopirydyn. W odróżnieniu od pochodnych benzodiazepiny łączących się niewybiórczo ze wszystkimi trzema podtypami receptora omega zolpidem jest wybiórczym agonistą podjednostki typu omega-1 receptora GABA_A (znanego również jako podtyp benzodiazepinowy-1, stanowi on jednostkę α kompleksu receptora GABA_A). Działa sedatywnie na skutek modulacji czynności kanału chlorkowego. Wykazuje szybkie działanie nasenne (ułatwia zasypianie, wydłuża całkowity czas trwania snu, zapobiega zjawisku wczesnego przebudzenia oraz zmniejsza liczbę i czas trwania wybudzeń nocnych).

W porównaniu z pochodnymi benzodiazepiny zapewnia fazy snu głębokiego (3 i 4 faza snu wolnofalowego). Można to tłumaczyć wybiórczym łączeniem się zolpidemu z receptorem omega-1. Nie zmniejsza aktywności dziennej następnego dnia po zastosowaniu dawki nasennej. Podobnie jak zaleplon, może wystąpić synergizm z jednocześnie stosowanymi lekami wpływającymi na OUN.

Pochodne kwasu barbiturowego i klometiazol

Barbiturany wprowadzono do leczenia na początku XX wieku, ale w związku z dużym potencjałem uzależniającym, toksycznością i częstymi przedawkowaniami prowadzącymi do zgonu, zostały zastąpione przez bezpieczniejsze benzodiazepiny. Barbiturany wywierają działanie przeciwdrgawkowe (są jednak leki z tej grupy pozbawione takiego wpływu), wpływają depresyjnie na ośrodek naczynioruchowy i oddechowy, co ma znaczenie toksykologiczne. Nie wywierają same działania przeciwbólowego, nasilają jednak działanie innych leków o takich właściwościach, co dawniej miało znaczenie praktyczne.

Barbiturany wywołują zależność psychiczną i fizyczną połączoną z rozwojem tolerancji. Pełne uzależnienie rozwija się w wyniku przyjmowania dużych dawek barbituranów przez kilka miesięcy, a zespół abstynencyjny przejawia się objawami neurologicznymi (drżenia, napady drgawkowe), psychicznymi (niepokój, lęk, splątanie) i wegetatywno-somatycznymi (zaburzenia krążenia, bóle brzucha, silne pocenie się).  Należy również pamiętać, że barbiturany są związkami wchodzącymi w interakcje z innymi lekami, przyśpieszając ich metabolizm. Ze względu na wspomniane wyżej niebezpieczeństwa terapii opisaną grupą substancji, leki te nie są już stosowane we wskazaniu, jakim jest bezsenność.

Klometiazol

Klometiazol to pochodna tiazolowej części cząsteczki tiaminy. Wywiera silne, ale krótkie działanie nasenne, uspokajające, spazmolityczne i przeciwdrgawkowe. Mechanizm działania, nie do końca poznany, polega na nasileniu reakcji hamowania w OUN związanym z GABA i glicyną (reaguje z miejscem związanym z kanałem chlorkowym receptora GABA). Lek wywiera także bezpośrednie działanie na kanały chlorkowe. Jest stosowany w delirium tremens (majaczeniu alkoholowym), ostrych stany abstynencji poalkoholowej, stanach pobudzenia, pobudzenia i splatania u pacjentów w podeszłym wieku oraz zaburzeń snu u pacjentów w podeszłym wieku.

Działania niepożądane klometiazolu obejmują: uczucie mrowienia w nosie oraz niedrożność przewodów nosowych mogące wystąpić w 15-20 minutach po przyjęciu leku, a także podrażnienie spojówek, wyjątkowo objawy mogą być nasilone z towarzyszącym bólem głowy.

Podobnie jak inne leki nasenne, klometiazol nasila depresyjny wpływ na OUN leków uspokajających, nasennych (np. benzodiazepin). Dzianie depresyjne na OUN wykazuje, jak powszechnie wiadomo alkohol, dlatego też stosując klometiazol nie należy spożywać alkoholu.  Klometiazol jest inhibitorem CYP2E1 i może hamować metabolizm substratów tego izoenzymu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z bezdechem sennym oraz niewydolnością oddechową.

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 45/2019

Autorzy:
Dr n. farm. M. Markowicz-Piasecka
Redakcja

Źródła:

• • https://podyplomie.pl/medycyna/10611,leczenie-bezsennosci
  • https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/015/989/original/33-39.pdf?1472558597
  • Kostowski W., „Farmakologia. Podstawy farmakoterapii” 2006, PZWL.
  • Janiec W., Krupińska J., „Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji” 2005, PZWL.
  • Markowicz-Piasecka M., Bezpieczeństwo stosowania leków nasennych i uspakajających, „Farmakoekonomika szpitalna”, 2014; 4.
  • https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=1298, dostęp dnia 22.09.2018 r.
  • https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=511, dostęp dnia 22.09.2018 r.
  • http://bazalekow.mp.pl/leki/items.html?letter=2, dostęp dnia 22.09.2018 r.
  • http://psychiatria.mp.pl/uzaleznienia/show.html?id=6968, dostęp dnia 22.09.2018 r.
  • Habrat B., Nadużywanie i uzależnienie od leków uspakajających i nasennych, dostęp dnia 22.09.2018 r.