W ciągu ostatnich dwudziestu lat do lecznictwa wprowadzono wiele nowych leków. Stwarza to ogromne możliwości, ale jednocześnie pojawia się problem interakcji. Warto zaznaczyć, że interakcje mogą występować nie tylko między równolegle stosowanymi lekami, ale także między lekami a oznaczeniami laboratoryjnymi. Według badań, około 70% decyzji klinicznych jest podejmowanych na podstawie wyników badań laboratoryjnych¹². Zafałszowanie oznaczeń laboratoryjnych, spowodowane przez leki, jest poważnym problemem, szczególnie kiedy pacjent, oprócz przepisanych przez lekarza leków, stosuje samoleczenie. Do tej pory opisano już ponad 50000 tego typu interakcji³. Sama znajomość możliwych interakcji lek-oznaczenie laboratoryjne (DLTI), stanowi kluczowy element w odpowiedniej interpretacji wyniku i daje możliwość powtórnego wykonania, w taki sposób by wynik odzwierciedlał to, co dzieje się w organizmie pacjenta.

Znajomość możliwych interakcji leków z testami laboratoryjnymi (DLTI ang. drug – laboratory testing interaction) umożliwia prawidłową interpretację wyników oznaczeń laboratoryjnych. Na wyniki poszczególnych oznaczeń mogą mieć wpływ zarówno fizjologiczne konsekwencje działania leku, jak i analityczne interakcje już na poziomie samego oznaczenia. Tak więc DLTI można podzielić na:

Interakcja		mechanizm	przykład
wynikające z farmakologicznych właściwości leku	bezpośrednie	wpływ leku poprzez farmakologiczną zmianę w organizmie	statyny powodują obniżenie poziomu cholesterolu oraz wzrost poziomu kinazy kreatyninowej (CK-MB, CK-MM, CK total
	pośrednie
wynikające z fizykochemicznych właściwości leku		wpływ na metodę analityczną/metodę oznaczenia	kwas askorbinowy interferuje z oznaczeniem glukozy metodą enzymatyczną, poprzez hamowanie aktywności enzymu przekształcającego glukozę.

Oprócz tego DLTI można podzielić na te dające się przewidzieć oraz nieprzewidywalne (np. opóźniona reakcja alergiczna na dany lek, skutkująca zwiększeniem poziomu eozynofilii w morfologii).

Wszelkie interakcje leków z oznaczeniami laboratoryjnymi mogą prowadzić nie tylko do błędnej interpretacji wyniku, ale także w konsekwencji mogą powodować opóźnioną czy błędną diagnozę, a co za tym idzie − niepotrzebne lub nieprawidłowe leczenie. Ostatecznie zwykła interakcja na poziomie analitycznym może skutkować bardzo poważnymi konsekwencjami, zarówno na poziomie ekonomicznym − znacząco obciążając budżet jednostki prowadzącej opiekę zdrowotną, ale także może być przyczyną poważnych uszczerbków na zdrowiu pacjenta.

Do tej pory zgłoszono tysiące różnego rodzaju interakcji⁴. Nawet najpowszechniejsze leki OTC, dostępne bez recepty mogą powodować poważne interakcje DLTI znacząco wpływając na wyniki oznaczeń laboratoryjnych. Przykładowo, paracetamol, lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, powoduje istotny wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny. Często stosowany hydrokortyzon znacząco podnosi stężenie chloru poprzez zatrzymywanie soli i wody. Najprostsza aspiryna wpływa na wyniki oznaczeń parametrów krzepnięcia krwi.  Z kolei w jedynym z najpowszechniejszych badań, jakim jest morfologia, samo zastosowanie aspiryny, witaminy C, lewodopy czy typowych leków przeciwwirusowych znacząco zmienia obraz krwi. Dlatego tak często podkreśla się konieczność znajomości możliwych interakcji⁵. Co więcej, w wielu ośrodkach zdrowia wprowadza się odpowiednie alerty ostrzegające przed możliwymi DLTI.

DLIT jako błędy przedanalityczne i analityczne

Jakość wyniku testu laboratoryjnego zależy od powodzenia wszystkich etapów oznaczenia, począwszy od momentu zebrania/pobrania materiału, poprzez wszelkie procesy związane z samym badaniem laboratoryjnym, a skończywszy na wydaniu prawidłowo wyniku, wraz z dostarczeniem go do odbiorcy (lekarza, farmaceuty klinicznego czy pacjenta). Przykładowo w badaniach metabolizmu, oczywistym jest, że na wynik będzie mieć wpływ zarówno czas, który upłynie od pobrania próbki do wykonania oznaczenia, jak i fakt iż, każdy wprowadzony do organizmu lek/ksenobiotyk może powodować pewne zmiany. Dodatkowo, sama biotransformacja wprowadzonego leku może wiązać się z obecnością  jego metabolitów  w płynach ustrojowych (także mogących interferować w oznaczenia). Metabolity te mogą także powodować zwiększenie lub zmniejszenie poziomu oznaczanych laboratoryjnie parametrów, chociażby poprzez wyparcie danego składnika z wiązania z białkiem czy zwiększenie lub zmniejszenie wydalania go przez nerki⁶.

Zważając na fakt, iż większość testów laboratoryjnych, w których ocenia się stężenie lub aktywność danego związku czy enzymu opiera się na konkretnej reakcji danej cząsteczki z odczynnikiem, to wszelkie inne cząsteczki (w tym leki) o podobnej budowie chemicznej/fizyko-chemicznej mogą także reagować z danym odczynnikiem powodując interakcje na poziomie oznaczenia. Oprócz tego, badania laboratoryjne często opierają się na pomiarze absorbancji−stąd wszelkie leki powodujące przykładowo zmianę zabarwienia moczu mogą powodować błędne wyniki oznaczeń wynikające właśnie z interferencji będącej wynikiem zmiany zabarwienia wyjściowej próbki. Tak więc każdy lek, który swą budową przypomina oznaczany związek, każdy lek powodujący zmianę zabarwienia moczu lub hemolizę krwi (surowica podbarwiona na czerwono) może powodować błędne wyniki oznaczeń prowadząc później do nieprawidłowych decyzji klinicznych⁷.

W przypadku zmiany zabarwienia próbki przeznaczonej do badania kluczową rolę odgrywa odpowiednia weryfikacja jakości próbki przed przyjęciem jej do laboratorium. Według badań, większość fałszywych wyników jest związanych właśnie z czynnikami przedanalitycznymi, jak chociażby stosowane leki, hemoliza, lipemia czy hiperbilirubinemia, które także mogą być wywołane przez leki (fizjologiczne DLTI).

W tym momencie nie dysponujemy konkretnymi badaniami statystycznymi, które wskazywałyby jaką rolę w prawidłowości testów diagnostycznych odgrywają poszczególne etapy oznaczeń laboratoryjnych. Wiadomym jest, że na ostateczny wynik składają się:

• przygotowanie pacjenta (pora dnia, bycie na czczo lub po posiłku, iniekcja czy infuzja leku, palenie),
• sposób pobierania próbki (metoda nakłuwania żyły/ew. tętnicy, zastosowany antykoagulant, identyfikacji próbki)
• dostarczenie próbek (transport, odpowiednia temperatura i zabezpieczenie, przetwarzanie, przechowywanie),
• procesy analityczne (dokładność i precyzja metody, automatyzacja),
• wydawanie wyników.

Wśród DLTI wyróżnia się interakcje będące efektami fizjologicznych mechanizmów działania leku i jego metabolitów in vivo oraz skutki in vitro wynikające z właściwości fizykochemicznych już w samych procesach analitycznych^13,9. W tabeli przedstawionej poniżej przedstawiono przykładowe najpowszechniejsze interakcje DLTI z obszaru hematologii.

Do pierwszej grupy interakcji (interakcje wynikające z farmakologicznych efektów leku in vivo) zalicza się wszelkie sytuacje, gdy lek indukuje zmiany w tkankach lub narządach, takie jak np. nefrotoksyczność indukowana amfoterencyną B; lub przez leki, które zmieniają funkcje narządów – czyli m.in. simwastatynę zwiększającą poziomy aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Oprócz tego należy brać pod uwagę konkurencyjność leków i oznaczanego analitu w kontekście wiązania z białkam. Przykładem może być tu chociażby wiązanie fenytoiny przez białka wiążące tyroksynę^10,11.

Decyzje kliniczne

Testy laboratoryjne są wykorzystywane do różnych celów: stanowią podstawę w diagnozowaniu chorób, stratyfikacji ryzyka, ocenie skuteczności podjętej interwencji medycznej oraz monitorowaniu przebiegu choroby¹². Dlatego tak istotne jest, by podczas interpretacji, wyniki oznaczeń laboratoryjnych zawsze konfrontować nie tylko ze stanem klinicznym pacjenta, ale także ze wszystkimi przyjmowanymi lekami i suplementami diety. W niektórych krajach powołane są osobne stanowiska, na których pracują farmaceuci posiadający odpowiednią wiedzę o diagnostyce laboratoryjnej. Nie tylko planują  i monitorują farmakoterapię, ale także dbają o właściwą interpretację badań właśnie w kontekście DLTI¹⁰.

Ostrzeżenia:

Ze względu na mnogość możliwych DLTI oraz istotność ich występowania w kontekście podejmowanych decyzji klinicznych, w wielu jednostkach świadczących usługi opieki zdrowotnej wprowadzono systemy informatyczne ostrzegające przed możliwymi interakcjami. Warto zaznaczyć, że alerty te są widoczne nie tylko dla lekarza, ale także dla pracowników laboratoriów i farmaceutów. Wdrożenie tego typu systemów jest oparte na bardzo ścisłej współpracy farmaceutów i diagnostów laboratoryjnych. Jak wynika z publikowanych badań zastosowanie tego typu rozwiązań wspaniale się sprawdza, przynosi długoterminowe oszczędności i umożliwia znacznie lepsze prowadzenie pacjenta, ograniczając błędne decyzje lekarza¹³.

Podsumowanie

Mimo iż medycyna laboratoryjna bardzo rozwinęła się w ostatniej dekadzie, problem DLTI jest wciąż aktualny, a interakcje występują także w przypadku metod enzymatycznych i immunologicznych. Zmianie jednak uległa świadomość. Dziś, dzięki wiedzy o tych interakcjach, lepszej znajomości metodyki i nowoczesnej aparaturze DLTI stanowią znacznie mniejsze zaskoczenie. Według wytycznych hiszpańskich farmaceutów, każde skierowanie trafiające do laboratorium diagnostycznego powinno być opatrzone komentarzem dotyczącym aktualnie przyjmowanych leków¹⁸.  Obejmują one takie rozsądne elementy, jak wysokie stężenie leku w surowicy, wiedza na temat ingerencji w metodę, częstotliwość stosowania leku, znaczenie in vivo czy najnowsza dokumentacja.

Należy zawsze pamiętać, że DLTI na in vitro, które występują w jednej metodzie, w innej już nie istnieją. Przykładem może być tu chociażby oznaczenie glukozy w moczu – przy oznaczeniu metodą enzymatyczną zarówno witamina C, jak i lewodopa będą powodować obniżenie oznaczanego stężenia, natomiast w metodzie z użyciem odczynnika Benedicta, witamina C czy cefalosporyny będą fałszywie podwyższać wynik¹⁴.

Przykładem innej interferencji analitycznej jest fałszywy wzrost wartości fruktozaminy u pacjentów stosujących kaptopryl. Z kolei jako przykład interferencji efektu fizjologicznego, można wymienić enalapryl i hydrochlorotiazyd, które powodują fałszywe wyniki oznaczenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Inne interferencje wynikające z działania fizjologicznego obserwuje się np. przy stosowaniu propranololu i/lub lewotyroksyny podczas badania surowicy wolnej od tyroksyny (T4)¹⁵. Z kolei przy prostym i często wykonywanym oznaczeniu glukozy w surowicy krwi wpływ na wynik mogą mieć acetaminofen, atenolol, lisinopryl, hydrochlorotiazyd czy atorwastatyna¹⁶.

Szczególnie wrażliwe na DLTI są niektóre oznaczenia hematologiczne. W tej dziedzinie większość diagnoz i decyzji klinicznych opiera się właśnie na wynikach badań laboratoryjnych, stąd tak istotna jest znajomość możliwych DLTI¹⁷.

parametr	interferencja	Interferujące leki
Czas protrombinowy (PT)	Wydłużenie	Allopurinol, cymetydyna, dikofenak, metamizol, erytromycyna, flukonazol, izoniaryd, metyldopa, aspiryna
	skrócenie	barbiturany, doustne środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza, witamina K
fibrynogen	wzrost	Salicylany, pirazynamid
	spadek	Atenolol, prednizon, simwastatyna
OB	przyspieszenie	dekstran, metyldopa, doustne środki antykoncepcyjne, teofilina, witamina A, mizoprostol, karbamazepina, mizoprostol
	obniżenie	Aspiryna, steroidy, chinina
MCV	wzrost	acyklowir
erytrocyty	wzrost	Danazol, erytropoetyna, hydrochlorotiazyd
	spadek	Acyklowir, amytryptylina, kaptopryl, cymetydyna, lewodopa, piroksykam
MCH	wzrost	Doustne środki antykoncepcyjne
	spadek	Kwas acetylosalicylowy
hematokryt	wzrost	Atropina, klozapina, karwedilol, cefoksytya
	spadek	Enalapryl, fenytoina, losartan, oflokasyna, teofilina
hemoglobina	wzrost	Interferon, iwermektyna, hydroksykarbamid
	spadek	Ampicylina, acetazolamid, ketoprofenm klozapina
hemoglobina	wzrost	Interferon, iwermektyna, hydroksykarbamid
	spadek	Albendazol, azatiopryna, buspiron

Bardzo często zdarzają się także DLTI przy wykonywaniu profilu lipidowego. Jak wynika z doniesień naukowych, najczęstsze interakcje między oznaczeniami laboratoryjnymi a lekami występują w przypadku leków stosowanych w farmakoterapii nadciśnienia. Stosowanie tiazydów moczopędnych (np. Hydrochlorotiazydu i chlorotalidonu) podnosi poziom cholesterolu całkowitego (TC), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C), natomiast nie dochodzi do DLTI przy oznaczeniu HDL-C. Na szczególną uwagę w tym przypadku powinno się zwracać u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Należy także zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu witamin przez pacjenta, ponieważ wiele z nich może zakłócać testy laboratoryjne, takie jak kwas askorbinowy (fałszywie ujemne lub obniżone wyniki oznaczeń glukozy, cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego)¹⁸.

Jak pokazują badania, obecność odpowiednio wyszkolonego personelu – diagnostów, farmaceutów klinicznych obecnych na oddziałach oraz lekarzy, pozwala unikać błędów, a co za tym idzie, umożliwia optymalne leczenie i długofalowe oszczędności. Bardzo mocno podkreśla się znaczenie ciągłego podnoszenia kwalifikacji specjalistów zaangażowanych w proces diagnozowania i leczenia.

Autor:
mgr Aleksandra Sowa

Źródła:

1. Badrick, T. (2013). Evidence-based laboratory medicine. The Clinical Biochemist Reviews, 34(2), 43
2. Sikaris K. A. (2017). Enhancing the Clinical Value of Medical Laboratory Testing. The Clinical biochemist. Reviews, 38(3), 107–114.
3. Young DS. Effects of drugs on clinical laboratory tests, 5th ed. Washington: American Association of Clinical Chemistry, 2000.
4. Yao, H., Rayburn, E. R., Shi, Q., Gao, L., Hu, W., & Li, H. (2017). FDA-approved drugs that interfere with laboratory tests: A systematic search of US drug labels. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 54(1), 1-17.
5. Forman, D. T., & Young, D. S. (1976). Drug interference in laboratory testing. Annals of Clinical & Laboratory Science, 6(3), 263-271.
6. Sobral APO, Pereira PF. Interfering the pre-analytics phase in relation to the preparation of patients in Clinical Laboratory Tests. NewsLab. 2012, 111:18.
7. Van Balveren, J. A., Verboeket-van de Venne, W. P., Erdem-Eraslan, L., de Graaf, A. J., Loot, A. E., Musson, R. E., … & de Wolf, H. K. (2018). Impact of interactions between drugs and laboratory test results on diagnostic test interpretation–a systematic review. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 56(12), 2004-2009.
8. Golan, D. E., Tashjian, A. H., & Armstrong, E. J. (Eds.). (2011). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Lippincott Williams & Wilkins.
9. McPherson R, Pincus M.R. Henrys clinical diagnosis and management by laboratory methods. 22 ed. Philadelphia: Elsevier; 2011.
10. Fletcher BC, et al. Study of drugs used by patients in clinical analysis laboratory and their interferences in laboratory tests: a literature review. Electronic journal of Pharmacy, 2009, 6 (1), 33-43.
11. Félix JT, Baloch LDC, Veras HNH. Study of drugs used by patients in a clinical laboratory and possible changes in laboratory tests. E-magazine Science, 3 (1), set, 2015.
12. Ismail, Y., Ismail, A. A., & Ismail, A. A. (2007). Erroneous laboratory results: what clinicians need to know. Clinical Medicine, 7(4), 357-361.
13. Kailajärvi, M., Takala, T., Grönroos, P., Tryding, N., Viikari, J., Irjala, K., & Forsström, J. (2000). Reminders of drug effects on laboratory test results. Clinical chemistry, 46(9), 1395-1400.
14. Sharma, Santiago Almeida Ce, LC. Laboratory exams interference caused by antihypertensive drugs used in Brazil. View. Eletrôn. Health Updates. Salvador, 2016, 3 (3), 101-113. Jan/jun.
15. Surks, M. I., Ortiz, E., Daniels, G. H., Sawin, C. T., Col, N. F., Cobin, R. H., … & Gorman, C. (2004). Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Jama, 291(2), 228-238.
16. Basu, A., Slama, M. Q., Nicholson, W. T., Langman, L., Peyser, T., Carter, R., & Basu, R. (2017). Continuous glucose monitor interference with commonly prescribed medications: a pilot study. Journal of diabetes science and technology, 11(5), 936-941
17. Jastrzebska, M., Chelstowski, K., Wódecka, A., Siennicka, A., Clark, J., & Nowacki, P. (2013). Factors influencing multiplate whole blood impedance platelet aggregometry measurements, during aspirin treatment in acute ischemic stroke: a pilot study. Blood Coagulation & Fibrinolysis, 24(8), 830-838.
18. dos Santos, S. L. F. (2018). Drugs that interfere with the results of laboratory tests: an integrative review of the literature. RBAC, 50(2), 105-10.