W niniejszym artykule przedstawiono zależność między cyklem komórkowym, a progresją nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem kinaz zależnych od cyklin, jako nowego punktu uchwytu działania skutecznych leków przeciwnowotworowych. Skupiono się na najważniejszych badaniach klinicznych i parametrach farmakologicznych trzech cząsteczek tej klasy (palbocyklibie, rybocyklibie i abemacyklibie), które uzyskały już rejestrację FDA w leczeniu raka piersi (HR+, HER-) w monoterapii bądź w skojarzeniu z hormonoterapią. 

Badania prowadzone w ostatnich latach pod kątem szczegółowego poznania biologii komórki nowotworowej jeszcze bardziej potwierdzają snutą od dawna przez onkologów tezę, iż nowotwór jest w rzeczywistości „chorobą cyklu komórkowego”, w której dochodzi do utraty kontroli na procesem starzenia oraz niekontrolowanych i szybkich podziałów komórkowych. Te złożone procesy uzależnione są z kolei obecności licznych czynników, zarówno wewnętrznych, endogennych (jak np. uszkodzeń w materiale genetycznym), jak również zewnętrznych, związanych z – najogólniej rzecz biorąc – licznymi sygnałami, jakie przekazywane są w obrębie komórki i między komórkami.

W przypadku większości typów komórek nowotworowych odpowiadają one m. in. za regulację progresji cyklu komórkowego, a tym samym mogą – w specyficznych warunkach – przyczynić się do niekontrolowanej proliferacji. Dlatego też nie bez przyczyny uważa się, że pełne poznanie mechanizmów regulujących poszczególne fazy cyklu komórkowego, w tym jego najważniejsze punkty kontrolne nie tylko pozwoli na lepsze zrozumienie patogenezy poszczególnych nowotworów, ale także może okazać się kamieniem milowym pod opracowanie nowych, jeszcze bardziej selektywnych terapii onkologicznych [1,2].

Cykliny i kinazy zależne od cyklin

Do jednych z najważniejszych regulatorów cyklu komórkowego należą cykliny. Czynniki te to grupa zależnych od siebie białek, które decydują m. in. o właściwym przebiegu cyklu komórkowego. W komórce ludzkiej wykryto cztery najważniejsze rodzaje takich cyklin: G1 (cyklina D), G1/S (cyklina E), S (cyklina A) i M (cyklina B). Jak można wnioskować z przedstawionego nazewnictwa, każda cząsteczka odpowiada za koordynację procesów zachodzących w konkretnej fazie lub/i przejście komórki do kolejnego etapu cyklu. Aktywnością tych białek kierują z kolei białkowe enzymy, określane jako kinazy zależne od cyklin (cyklinozależne, CDK). W organizmie człowieka jest ich co najmniej 9, zaś 2 z nich: CDK4 i CDK6 już teraz stanowią niezwykle perspektywiczny cel dla selektywnych leków przeciwnowotworowych stosowanych w raku piersi [1,2].

W badaniach przedklinicznych odnotowano, że krótkotrwałe zahamowanie kinazy CDK4 i 6 przyczynia się jedynie do chwilowego zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1. Z kolei w przypadku długotrwałej inhibicji obu enzymów, podtrzymane jest zahamowanie cyklu komórkowego, zaś następnie zapoczątkowywana jest apoptoza oraz inne procesy związane z postępującym się starzeniem się komórki nowotworowej [3].

Inhibitory kinaz CDK

Oceny prowadzone pod kątem możliwości zastosowania inhibitorów kinaz CDK rozpoczęto od cząsteczek nieselektywnych. Badania nad alwocyklibem (hamującym CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7 i CDK9) i selicyklibem (wpływającym na CDK1, CDK2, CDK4, CDK7 i CDK9) zakończyły się jednak niepowodzeniem, z uwagi na wysoki stopień toksyczności narządowej (m. in. pod postacią neutropenii). Przełomem okazało dopiero się opracowanie 3 kolejnych cząsteczek (palbocyklibu, rybocyklibu i abemacyklibu), które w przeciwieństwie do swoich prekursorów wpływały wybiorczo na kinazy CDK4/6. Leki te pomyślnie przeszły badania kliniczne III fazy i uzyskały niedawno rejestrację FDA w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi w połączeniu z leczeniem hormonalnym z wykorzystaniem inhibitorów aromatazy [2,4,5].

Szczegółowy mechanizm działania tych preparatów oparty jest o współzawodnictwo z ATP o miejsce aktywne enzymu, czego konsekwencją jest zahamowanie przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Co równie istotne, stosuje się je doustnie, co niewątpliwie może wiązać się z pozytywnym wpływem na jakość życia pacjentów onkologicznych. Dodatkowo, w przypadku abemacyklibu odnotowano relatywnie wysoką zdolność do przekraczania bariery krew – mózg (zwłaszcza jeśli lek ten porównamy do palbocyklibu). Mając na uwadze badania, jakie obecnie prowadzi się pod kątem blokady CDK, istnieje duża szansa, aby kolejne, potencjalne cząsteczki dodatkowo wpływały także na inne mechanizmy warunkujące aktywność komórek nowotworowych jak np. VEGFR (ang. vascular endothelial growth factor), czy PDGFR (ang. platelet-derived growth factor receptors) [1,5,6,7].

Działanie przeciwnowotworowe wybiórczych inhibitorów CDK może zostać wzmocnione przez inne chemioterapeutyki. Należy jednak wziąć pod uwagę, że leki te nie mogą być jednak stosowane w ramach leczenia skojarzonego ze wszystkimi dostępnymi cytostatykami. Hamowanie przez nie cyklu komórkowego może bowiem antagonizować aktywność preparatów posiadających punkty uchwytu w fazie S lub w fazie M. Istnieją również doniesienia, że podobny, niekorzystny wpływ może również dotyczyć promieniowania jonizującego, czy niektórych związków oddziałujących na układ immunologiczny (limfocyty T potrzebują bowiem sprawnego działania kinaz CDK) [2,8].

Na dalszą część artykułu zapraszamy niebawem.

Autor:

mgr farm. Magdalena Taperek,
Centrum Onkologii – Instytut
Marii Skłodowskiej-Curie

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 45/2019

Źródło:

• • Murphy C.G., Dickler M.N., The Role of CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer, Oncologist 2015; 20(5): 483–490.
  • Dębska-Szmich S., Potępski P., Zastosowanie inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 u chorych na raka piersi — przegląd piśmiennictwa, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2017; 3: 309-323.
  • Gelbert L.M., Cai S., Lin Xi. i in., Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine, Invest New Drugs. 2014; 32(5): 825–837.
  • VanArsdale T., Boshoff C., Arndt K.T. i in., Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment, Clin Cancer Res. 2015; 21(13): 2905–2910.
  • Sarosiek T., Inhibitory kinaz zależnych od cyklin – nowa grupa leków w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu sutkowego, Pol Merkur Lekarski. 2018; 259; 5-9.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Ibrance.
  • Polk A., Kolmos I.L., Kümler I. i in., Specific CDK4/6 inhibition in Brest cancer: a systematic review of current clinical evidence, ESMO Open 2016; 1(6).
  • Dean J.L., McClendon A.K., Knudsen E.S., Modification of the DNA damage response by therapeutic CDK4/6 inhibition, J Biol Chem. 2012; 287(34): 29075–29087.
  • Dubiański R., Jagiełło-Gruszfeld A., Nowecki Z., Inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów estrogenowych, Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2016; 2: 239-245.
  • Krześlak A., Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów, Postępy HigMed Dosw.2010; 64: 490-503.
  • Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. i in., Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer, N Engl J Med. 2016; 375(18): 1738–174.
  • Curigliano G., Gómez Pardo P., Meric-Bernstam F. i in., Ribociclib plus letrozole in early breast cancer: A presurgical, window-of-opportunity study, Breast. 2016; 28: 191–198.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Kisquali.
  • Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M. i in., Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors, Cancer Discov. 2016; 6(7): 740–753.
  • Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S. i in., MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer, Clin Cancer Res. 2017; 23(17): 5218–5224.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Verzenio.