Sezon urlopowy, okres wakacji szkolnych to czas, w którym pacjenci bez wątpienia są narażeni na wiele problemów zdrowotnych. Wśród nich znajdują się skórne reakcje nadwrażliwości, czyli zmiany skórne powstające w wyniku jednoczesnego działania leków i promieni słonecznych. Do najczęściej występujących zmian skórnych, pojawiających się po ekspozycji słonecznej należą reakcje fototoksyczne oraz reakcje fotoalergiczne. Lista leków, które mogą prowadzić do wystąpienia skórnych reakcji nadwrażliwości jest długa i zawiera także leki OTC oraz zioła. Dlatego tak ważna jest edukacja pacjentów w zakresie problemów dotyczących fototoksyczności i fotoalergii środków farmaceutycznych oraz kosmetycznych.

Zmiany skórne, które powstają pod wpływem jednoczesnego działania leków i promieniowania świetlnego określane są jako skórne reakcje fotonadwrażliwości [1]. Składają się na nie: reakcje fototoksyczne, fotoalergiczne, zmiany liszajowate, pseudoporfirie oraz podostry toczeń rumieniowaty [1, 2]. Zmiany te pojawiają się najczęściej po ekspozycji na słońce po zastosowaniu (miejscowym lub ogólnym) zewnątrzpochodnych substancji fototoksycznych lub fotoalergicznych, które obecne są w lekach.

Za powstawanie wspomnianych wyżej zmian skórnych, tak zwanych fotodermatoz egzogennych, w głównej mierze odpowiedzialne jest promieniowanie ultrafioletowe typu A [2]. Uważa się, że mechanizm powstawania zmian jest następujący – odczyny fototoksyczne powstają (bez udziału układu immunologicznego) w wyniku uszkodzenia struktur wewnątrzkomórkowych przez wolne rodniki, które uwalniane są przez związki chemiczne zawarte w leku [3].

Pojawiają się w czasie od kilku minut do kilku godzin po ekspozycji na promieniowanie. Z klinicznego punktu widzenia przypominają oparzenia słoneczne – widoczny jest rumień, obrzęk i pęcherze. Ważną informacją jest to, że odczyny fototoksyczne ograniczone są tylko do miejsc odsłoniętych, a usunięcie czynnika sprawczego powoduje ustąpienie objawów, pozostają przebarwienia lub zmiany przypominające liszaj płaski czy porfirię późną skórną [1].

W przypadku odczynów fotoalergicznych, które obserwowane są tylko u pacjentów predysponowanych (pacjenci z towarzyszącymi chorobami atopowymi, takimi jak np. atopowe zapalenie skory, pokrzywka), po upływie od 24 do 48 godzin dochodzi do powstania zmian o charakterze fotoalergicznego wyprysku kontaktowego, któremu towarzyszy świąd.

W wyniku wystąpienia odczynów fotoalergicznych może dojść do utrwalenia powstałej nadwrażliwości na światło, nawet wtedy, gdy kontakt z substancją światłouczulającą zostanie przerwany [4]. W Tabeli 1. przedstawiono główne różnice dotyczące reakcji fototoksycznej i fotoalergicznej.

Tabela 1. Różnica między reakcją fototoksyczną a reakcją fotoalergiczną [2].

	Reakcja fototoksyczna	Reakcja fotoalergiczna
Mechanizm powstawania	toksyczny	Immunologiczny
Czas występowania	Kilka minut/kilka godzin	24-48 godzin
Odczyn po pierwszej ekspozycji	Tak	Nie
Obszar występowania	Tylko w miejscach poddanych działaniu promieni słonecznych	Głównie miejsca odsłonięte, ale również powierzchnie zakryte
Obraz kliniczny	Oparzenie słoneczne, rumień, pęcherze	Zmiany przypominające wyprysk
Nasilenie	Zależne od dawki promieniowania i substancji uwrażliwiającej	Niezależnie od dawki promieniowania i substancji uwrażliwiającej
Występowania	Często	Rzadko
Przebieg	Nie powstaje nadwrażliwość	Powstaje trwała wrażliwość
Spektrum	Głównie UV-A (320-400 nm)	Szersze spektrum, również UV-A

Leki wywołujące reakcje fotoalergiczne i fototoksyczne

Lista substancji, które mogą prowadzić do wystąpienia skórnych reakcji nadwrażliwości (odczyny fototoksyczne i fotoalergiczne) jest długa i zawiera także leki OTC oraz zioła. Informacja ta nabiera szczególnego znaczenia w kontekście pacjentów geriatrycznych, którzy bardzo często stosują złożone schematy leczenia. Uważa się, że odczyny fototoksyczne i fotoalergiczne mogą być przyczyną aż 8% wszystkich polekowych działań niepożądanych, a te bezpośrednią przyczyną hospitalizacji pacjenta [5].

Warunkiem koniecznym do wystąpienia reakcji fototoksycznej jest zdolność leku do absorpcji promieniowania UV, która prawdopodobnie zależy od obecności w strukturze związku chemicznego pierścienia benzenowego albo innych układów heterocyklicznych, które działają jak grupa chromoforowa odpowiedzialna za selektywną absorpcję elektronów.

Przykładami substancji leczniczych, które mają takie ugrupowanie, są między innymi: chinolony, tetracykliny, sulfonamidy, amiodaron, diltiazem, nifedypina, furosemid [5]. W Tabeli 2. przedstawiono najczęściej stosowane grupy leków, które mogą wywoływać reakcje fotoalergiczne i fototoksyczne.

Tabela 2. Leki o potencjalnym działaniu fototoksycznym/fotoalergicznym [2, 6, 8].

Grupa terapeutyczna	Przykład substancji czynnej
Leki bakteriostatyczne i bakteriobójcze	ciprofloksacyna, azytromycyna, doksycyklina, tetracyklina, kotrimoksazol, nitrufurantoina
Leki przeciwgrzybicze	itrakonazol, ketokonazol, terbinafina, gryzeofulwina
Leki przeciwpasożytnicze	chinina, chinidyna, chlorochina
Leki przeciwcukrzycowe	metformina, glipizyd
Niesteroidowe leki przeciwzapalne	ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, naproksen, piroksykam, indometacyna, celekoksyb
Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy	furosemid, amiodaron, amilorid, atenolol, bisoprolol, kaptopryl, enalapryl, diltiazem, hydrochlorotiazyd
Leki przeciwdepresyjne	doksepina, amitryptylina
Leki przeciwdrgawkowe	karbamazepina
Leki przeciwpsychotyczne	chloropromazyna, perazyna
Leki przeciwalergiczne	loratadyna, cetyryzyna, prometazyna, astemizol
Leki stosowanie w hipercholesterolemii	statyny: atorwastatyna, simwastatyna, fibraty: fenofibrat, bezafibrat
Leki stosowane w dermatologii	izotretynoina
Leki przeciwnowotworowe	5-fluorouracyl, paklitaksel

W wyniku absorpcji promieniowania UV przez substancję chemiczną i pochłaniania przez nią energii dochodzi do następowej fotodekompozycji, co powoduje przekształcanie się substancji leczniczej w związek cytotoksyczny albo substrat służący do produkcji reaktywnych form tlenu o potencjale fototoksycznym. W związku z tym istnieją dwie koncepcje tzw. molekularnej  fototoksyczności lekowej: bezpośredniej i pośredniej.

W przypadku fototoksyczności bezpośredniej cząsteczka leku, która zaabsorbowała promieniowanie UV i uległa fotodekompozycji, reaguje bezpośrednio ze związkami endogennymi. W przypadku fototoksyczności pośredniej, dochodzi do reakcji związków endogennych z fotoproduktami powstałymi na skutek rozkładu substancji leczniczej (tlen singletowy, nadtlenek wodoru, anion superoksydowy) [7].

Objawy kliniczne fototoksycznego zapalenia skory, histopatologia i leczenie

Objawy kliniczne przypominają oparzenia słoneczne, a ich występowanie jest nagłe. Zmiany skórne ograniczone są tylko do miejsc odsłoniętych, a szerzenie się ich na okolice nieeksponowane na światło występuje bardzo rzadko i jest raczej minimalne. Dwiema istotnymi różnicami, które pozwalają na różnicowanie reakcji fototoksycznej od zwykłego oparzenia słonecznego jest oddzielanie się paznokcia od łożyska i nadmierna pigmentacja pozapalna.

Jeśli substancja uczulająca ma egzogenne pochodzenie, zmiany skórne obejmują rumień i pęcherze. Zmiany wywołane amiodaronem mają wygląd niebieskoszarych przebarwień [3]. W pierwszym okresie zapalenia dochodzi do toksycznego uszkodzenia naskórka z towarzyszącą martwicą keranocytow. Zwiększa się zawartość melaniny w warstwie podstawnej, a następnie (w późniejszym okresie) dochodzi do koncentracji melaniny w skornych melanofagach.

Jeśli chodzi o leczenie, jego podstawą jest przede wszystkim unikanie substancji o właściwościach fototoksycznych oraz ekspozycji na światło słoneczne. Odczyn fototoksyczny jest leczony w ten sam sposób co oparzenie słoneczne, natomiast w cięższych postaciach może wymagać terapii jak w przypadku oparzeń termicznych [9].

Testy świetlne
Efekt fototoksyczny i fotoalergiczny wymagają współistnienia czynnika fotouczulającego i promieniowania. W związku z tym wykorzystywane metody diagnostyczne obejmują zarówno obserwację reakcji skórnej po ekspozycji na samo promieniowanie, jak i na promieniowanie oraz prawdopodobny środek fotouczulający.

a. Proba fotokontaktowa
Jedną z metod jest próba fotokontaktowa, podczas której podejrzane fotoalergeny aplikowane są na skórę pleców, tak jak w próbach płytkowych, ale w dwóch rzędach. Po 24 godzinach jeden z rzędów poddawany jest działaniu promieniowania UV-A w dawce 5-10 J/cm².

Odczyt reakcji skórnej w miejscach naświetlonym i nienaświetlonym dokonywany jest po upływie 48, 72 i 96 godzin oraz po kilku dniach. W przypadku reakcji fototoksycznej zmiany widoczne są tylko w miejscu ekspozycji na promieniowanie i ściśle pokrywają się z granicami stosowania testu.

Co więcej, reakcje fototoksyczne są odczynami występującymi natychmiast, chociaż spotyka się także reakcje fototoksyczne typu opóźnionego, na przykład po psoralenie [10].

b. Test uogólnionej fotoprowokacji
W tym teście pacjent przyjmuje lek o prawdopodobnym działaniu fototoksycznym lub fotoalergicznym, a następnie, w okresie największego działania farmakokinetycznego, poddawany jest działaniu promieniowania świetlnego [10].

c. Skórny test świetlny z nakłuwaniem lub zadrapaniem
Podczas tego testu preparat o podejrzanym działaniu fototoksycznym wprowadzany jest do skory przez nakłucie lub zadrapanie (tak jak w przypadku powszechnie znanych alergenów). Po aplikacji substancji miejsce podania poddawane jest działaniu promieniowania świetlnego [10].

Fotoprotekcja

Fotoprotekcja to przede wszystkim unikanie promieniowania słonecznego (choć niewiele osób może się do tego dostosować) oraz stosowanie filtrów ochronnych lub odzieży ochronnej. Kolejną możliwością fotoprotekcji jest unikanie w miesiącach letnich ekspozycji na słońce w środku dnia, tzn. 4-6 godzin w okolicy słonecznego zenitu. W innych porach dnia nasilenie promieniowania UV-B jest znacznie mniejsze i w związku z tym mniej groźne.

Należy jednak pamiętać, że pory dnia i pory roku mają mniejszy wpływ na intensywność promieniowania UV-A. Kolejnym podstawowym środkiem ochrony jest odzież, o której nie powinno się zapominać pomimo stosowania filtrów przeciwsłonecznych. Wedle przyjętych norm – jeżeli materiał nie jest w stanie przepuścić padającego na niego światła, to ma właściwości ochronne, definiowane jako czynnik protekcji przeciwultrafioletowej.

Jeśli chodzi o nakrycie głowy – kapelusz powinien mieć szerokie rondo. Wiele przeprowadzonych do tej pory badań wykazało, że czapka z daszkiem nie stanowi skutecznej ochrony przeciwsłonecznej. W dalszym ciągu największe emocje wywołują filtry przeciwsłoneczne. Ogromna większość dermatologów i fotobiologów zaleca stosowanie preparatów  przeciwsłonecznych, jednak niektóre grupy martwią się ich efektami niepożądanymi.

Jednym z problemów jest to, że ludzie stosujący te preparaty będą dłużej przebywać na powietrzu i w efekcie kumulować to samo uszkodzenie. Innym argumentem na „nie“ jest to, że stosowanie kremów z filtrami przyczyni się do obniżenia poziomu witaminy D, co doprowadzi do zwiększenia częstotliwości występowania osteoporozy.

Kolejny argument sugeruje, że filtry same w sobie są odpowiedzialne za zwiększenie częstości występowania czerniaka. Ten ostatni argument nie ma jednak znamiennego poparcia w literaturze [11, 12].

Podsumowanie

Reakcje fototoksyczne i fotoalergiczne nie należą do przyjemnych i wszyscy staramy się ich unikać. W okresie mocniejszego nasłonecznienia szczególnie ważne jest zwracanie uwagi na przyjmowane leki oraz zioła znajdujące się zarówno w kosmetykach, jak i w suplementach diety. Nasilenie objawów fototoksycznych lub fotoalergicznych może być rożne, dlatego wymaga wnikliwego i indywidualnego podejścia do każdego pacjenta, zwłaszcza tego, który przyjmuje jakiekolwiek substancje lecznicze.

Na szczególną uwagę zasługują pacjenci geriatryczni. Jak wynika z przeprowadzonych badań (badana grupa liczyła 2206 osób starszych mieszkających w środowisku domowym), 87% badanych stosowało przynajmniej 1 lek na receptę, a 36% pacjentów stosowało 5 i więcej leków zaordynowanych przez lekarza. 38% badanych potwierdziło zażywanie leków dostępnych bez recepty.

Przewlekły charakter chorób oraz wielochorobowość powodują, że farmakoterapia starszych pacjentów składa się z wielu leków, w tym ziołowych, o potwierdzonym potencjale fotoalergicznym i fototoksycznym [2, 6]. Sezon urlopowy, czas wakacyjny to bez wątpienia okres, w którym personel medyczny powinien ze zwiększonym natężeniem przekazywać pacjentom informacje na temat skutecznych metod i właściwych zasad fotoprotekcji.

Autor:
mgr farm. Adrian Bryła
1. Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera w Krakowie, Osiedle Złotej Jesieni 1, 31-826 Kraków
2. Katedra Farmakodynamiki, Zakład Wstępnych Badań Klinicznych, Wydział Farmaceutyczny CMUJ, ul. Medyczna 9, 30-688 Kraków

Artykuł został po raz pierwszy opublikowany na łamach 51. wydania kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. Ibbotson S. H.: Shedding light on drug photosensitivity reactions. Br J Dermatol. 2017, Vol. 174, nr 4, 850-851.
               2. Śpiewak R.: The substantial differences between photoallergic and phototxic reactions. Annals of agricultural and environmental medicine. 2012, Vol. 19, nr 4, 88-889.
               3. Khandpur S., Porter R. M., Boulton S. J., Anstey A.: Drug-induced photosensitivity: new insights into patomechanism and clinical variation through basic and applied science. Br. J. Dermatol. 2017. Vol. 176, 902-909.
               4. Drucker A. M., Rosen C. F.: Drug-induced photosensitivity: culprit drugs, management and prevention. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (stan z dn. 1.06.2020 r.).
               5. Elkeeb D., Elkeeb L., Maibach H.: Photosensitivity: a current biological overview. Cutan. Ocul. Toxicol., 2012. Vol. 31, nr 4, 263-272.
               6. Monteiro A.F., Rato M., Martins C.: Drug-induced photosensitivity: Photoallergic and phototoxic reactions, Clin. Dermatol. 2016. Vol. 34, nr 5, 571-581.
               7. Lee Y.S., Yi J.-S., Lim H.R., et al.: Phototoxicity evaluation of pharmaceutical substances with a reactive oxygen species assay using ultraviolet, Toxicol. Res. 2017, Vol. 33, nr. 1, 43-48.
               8. Śpiewak R.: Wyprysk fotoalergiczny i fototoksyczny. Alergoprofil. 2009. Tom. 5, 2-7.
               9. Faurschou A., Wulf H.C.: Topical corticosteroids in the treatment of acute sunburn: A randomized, double-blind clinical trial., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (stan z dn. 29.05.2020 r.).
               10. Bruynzeel D.P., Ferguson J., Andersen K., Goncalo M., English J., Goossens A., Holzle E., Ibbotson S.H., Lecha M., Lehmann P., Leonard F., Moseley H., Pigatto P., Tanew A.: Photopatch testing: a consensus methodology for Europe. http://rihuc.huc.min-saude.pt (stan z dn. 29.05.2020 r.).
               11. Hawk J.L.: Cutaneous photobiology. https://onlinelibrary.wiley.com (stan z dn. 28.05.2020 r.).
               12. Lautenschlager S., Wulf H.C., Pittelkow M.R.: Photoprotection, Lancet. August 2017. Vol. 370, nr 9586, 528-537.