W praktyce klinicznej często istnieje konieczność podaży leków drogą doustną, pacjentom, którzy z powodu stanu swojego zdrowia, wieku lub też innych przyczyn (uprzedzenie do takiej drogi podania leku), mają problemy z połykaniem tabletek czy kapsułek lub konieczne jest stosowanie w ich przypadku niestandardowych dawek leków. Dostępność płynnych postaci leków, które byłyby najbardziej odpowiednie dla takich grup pacjentów, jest w dalszym ciągu niewystarczająca. Konieczne jest zatem stosowanie stałych postaci produktów leczniczych. Sytuacja ta szczególnie dotyczy pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, geriatrycznych, neurologicznych, chirurgicznych, pediatrycznych, a także pacjentów przebywających w zakładach opieki długoterminowej czy hospicjach domowych [1].

Oddział intensywnej terapii to miejsce, w którym konieczność podziału, a nawet rozkruszenia (przed podaniem) stałej doustnej postaci leku zachodzi każdego dnia i dotyczy dużej liczby leków należących do różnych grup chemicznych.

Pojawia się pytanie – czy postępowanie takie dozwolone jest w przypadku każdego leku, a jeśli tak to czy robione jest to w sposób prawidłowy – odpowiednie utensylia, odpowiedni rozpuszczalnik czy odpowiedni roztwór?

Zgromadzone dane ankietowe, ale i codzienna praktyka wskazują, że w przypadku aż 87% podaży leków (po dekompozycji stałej postaci leku) do czasowego (sonda odżywcza, żołądkowa, jelitowa) lub długotrwałego (gastrostomia, jejunostomia) dostępu do przewodu pokarmowego jest błędna – przebiega bez analizy wpływu takiego postępowania na parametry farmakokinetyczne oraz na skuteczność i bezpieczeństwo tak wdrożonego leczenia, a przecież wiadomo, że dekompozycja leków przed ich podaniem do zgłębników przewodu pokarmowego może mieć istotny wpływ na aktywność terapeutyczną leków oraz na profil ich bezpieczeństwa [2].

Jak wskazuje jeden z przeglądów merytorycznych, obejmujący 300 indywidualnych kart zleceń lekarskich, aż w 247 (około 83%) przypadkach stwierdzono dokonanie dekompozycji stałej doustnej postaci leku, chociaż w Charakterystyce Produktu Leczniczego zamieszczone były informacje, które nie zezwalały na takie postępowanie.

Natomiast w 164 (około 55%) przypadkach dokonano niewłaściwej dekomopozycji doustnej postaci leku, pomimo obecności na rynku farmaceutycznym płynnych lub pozajelitowych postaci leku, których użycie byłoby znacznie bardziej skuteczne i bezpieczne [2].

Najczęstsze błędy związane z postępowaniem ze stałą doustną postacią leku w Oddziale Intensywnej Terapii związane są z walproinianami, preparatami gabapentyny, pregabaliny, lekami przeciwdepresyjnymi oraz z lekami stosowanymi w farmakoterapii nieswoistych chorób zapalnych jelit.

Do grupy leków, które często podlegają dekompozycji zaliczyć należy także leki przeciwpłytkowe. Przed każdą dekompozycją doustnej stałej postaci leku, należy upewnić się czy proces ten jest dopuszczalny. W sytuacji kiedy nie jest dopuszczalne dzielenie/kruszenie tabletki, wymagane jest aby sprawdzić dostępność innych postaci leku lub rozważyć zmianę w farmakoterapii [3].

Procesu dekompozycji stałej postaci leku dokonuje się także w celu uzyskania dawki pediatrycznej (w przypadku dzieci, którym mogą być podawane doustne postacie stałe). Takie postępowanie również obarczone jest  niedoskonałością i przede wszystkim – nie gwarantuje podania należytej dawki pacjentowi pediatrycznemu.

W przypadku kiedy dopuszczalne jest dzielenie/kruszenie tabletki, informacja taka zawsze zawarta jest w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Nie należy dopuszczać możliwości podziału tabletki tylko na podstawie obecności na niej linii podziału – dotyczy to w szczególności tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu, o modyfikowanym uwalnianiu czy tabletek dojelitowych.

Nie wolno dzielić/kruszyć tabletek, których średnica jest mniejsza niż 7 mm, posiadających nieregularne kształty, zawierających substancje ulegające łatwemu kruszeniu uniemożliwiające ich podział na równe części [4].

Problem dzielenia/kruszenia tabletek dotyczy również pacjentów i oddziałów geriatrycznych i zawiera w sobie aspekt (czasem tylko pozorny) ekonomiczny – oszczędność w zużyciu leków podczas dzielenia tabletki na kilka dawek.

Tak prowadzona farmakoterapia wiąże się z dużym ryzykiem, ponieważ nie gwarantuje 100% pewności co do przyjęcia pełnej, zaleconej dawki – tabletki mogą sie kruszyć podczas dzielenia, inne są zbyt twarde lub zbyt małe, aby możliwe było przygotowanie z nich równych dawek.

Aspekt ten jest szczególnie istotny w odniesieniu do leków o wąskim indeksie terapeutycznym (leki przeciwpadaczkowe, glikozydy nasercowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, sole litu, leki immunosupresyjne, antybiotyki aminoglikozydowe, teofilina [5].

Jak donoszą badania przeprowadzone w wielu krajach, dzielenie/kruszenie stałych postaci leku przed podaniem pacjentowi jest postępowaniem rutynowym, co w wielu przypadkach nie powinno mieć miejsca [6, 7].

Właśnie z tego powodu oddziały szpitalne powinny ściśle współpracować z farmaceutami klinicznymi i szpitalnymi. Na podstawie obserwacji przeprowadzonych przez farmaceutów w Rouen University Hospital Center we Francji, stwierdzono, że wśród 1528 różnych leków jakie podawane były pacjentom (co stanowiło średnio 7 leków podawanych pacjentowi w ciągu jednego dnia) dzielenie i kruszenie odbywało się w 2/3 przypadków, z czego aż 42% przypadków dotyczyło tabletek powlekanych o przedłużonym działaniu i tabletek dojelitowych [8].

Kolejna z przeprowadzonych analiz, dotycząca długoterminowego leczenia w warunkach domowych, wykazała, że kruszenie lub otwieranie kapsułek przed podaniem pacjentowi (bez sprawdzenia dostępności alternatywnej płynnej postaci leku), miało miejsce w ponad 80% przypadków [9].

Szczególną grupą pacjentów, której dotyczy problem dzielenia/kruszenia stałych doustnych postaci leku są pacjenci żywieni enteralnie, u których podaż leków jest bardzo złożonym i problematycznym zagadnieniem, ponieważ brak jest zarejestrowanych produktów leczniczych przeznaczonych do podawania bezpośrednio do żołądka lub jelita przez zgłębnik lub przetokę odżywczą.

W związku z tym konieczność stosowania leków „off-label“ jest postępowaniem codziennym. Najczęstszym postępowaniem jest dzielenie/kruszenie stałej doustnej postaci leku, rozpuszczenie/zawieszenie powstałej masy tabletkowej w odpowiednim rozpuszczalniku (najczęściej w wodzie) i podanie do zgłębnika lub przetoki odżywczej.

Takie postępowanie może generować szereg niebezpieczeństw: utratę drożności zgłębnika lub przetoki odżywczej, dezaktywację substancji leczniczej, interakcje lekowe między innnymi substancjami leczniczymi i składnikami pokarmowymi diety, nasilenie działania toksycznego leku [10, 11, 12].

Losy leków w ustroju w skrócie można opisać jako LADME. Podczas podawania leków do sondy, PEGa (przezskórną endoskopową gastrostomię) lub jejunostomii, może dojść do istotnych zaburzeń procesów uwalniania i wchłaniania z miejsca podania.

Dekompozycja stałej postaci leku to jeden z elementów, który może powodować nieprawidłowości w procesie wchłaniania. Jak już wspomniano, nie każda stała doustna postać leku może być dzielona/kruszonai podana do sondy, PEG-a czy jejunostomii.

Związane jest to najczęściej z właściwościami fizykochemicznymi oraz farmakologicznymi stosowanego leku. Dekompozycja leku wpływa na zmiany jego profilu farmakokinetycznego, co w rezultacie może doprowadzić do braku działania terapeutycznego lub do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym działania toksycznego.

Pierwszym etapem zachodzącym po podaniu leku do przewodu pokarmowego jest rozpuszczanie substancji czynnej. Rozpuszczalność uzależniona jest od stopnia rozpadalności postaci leku (zwiększenie stopnia rozdrobnienia substancji zwiększa szybkość jej rozpuszczania), a więc już na tym etapie proces dekompozycji ma duży wpływ na zwiększenie szybkości rozpuszczania, a to ściśle związane jest z tempem zachodzenia kolejnego procesu jakim jest wchłanianie.

Należy również pamiętać, że dyfuzja leku do miejsca wchłaniania, jak i sam proces przechodzenia leku przez błony biologiczne, zależą od stanu powierzchni, przez którą zachodzi proces. W związku z tym duże zmiany w tym aspekcie będą obserwowane u pacjentów po zabiegach operacyjnych żołądka czy jelita cienkiego [3, 12, 13].

Doustnymi stałymi postaciami leku, które nie mogę podlegać dekompozycji są [14]:
– tabletki o przedłużonym uwalnianiu: SR (ang. sustained release), SL (ang. slow liberation), extended release ER, XR, XL (ang. extended release), R (ang. prolonged release, prolongatum, retard),  MR (ang. modified release)
– tabletki o opóźnionym uwalnianiu: delayed release – EC, (ang. enteric coated)
– tabletki o pulsacyjnym uwalnianiu
– tabletki o przyspieszonym uwalnianiu – IR (ang. immediate release),
– tabletki o kontrolowanym uwalnianiu – CR (ang. controlled release), a także OROS (ang. osmotic-controlled release oral delivery system), MUPS (ang. multi unit particulates system), ZOK (ang. zero order kinetics).

Dzielenie/kruszenie/rozdrabnianie takiej postaci powoduje, że cała zawarta w niej dawka leku jest natychmiast uwalniana i wchłaniana, w związku z czym pojawia się ryzyko przekroczenia dawki terapeutycznej (szczególnie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym), co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym działań toksycznych [15].

• Tabletki dojelitowe – określane symbolami EN lub EC (ang. enteric coated)

Znajdują zastosowanie w sytuacji gdy substancja lecznicza:
– posiada działanie drażniące na błonę śluzową żołądka (np. leki z grupy NLPZ)
– charakteryzuje się lepszym wchłanianiem z jelit niż z żołądka (np. związki żelaza, magnezu)
– ma działać miejscowo w leczeniu chorób zapalnych jelit (np. mesalazyna) lub zaburzeń trawienia.

Jednym z elementów budowy tabletki dojelitowej jest otoczka – odporna na działanie soku żołądkowego. W sytuacji kiedy dojdzie do rozkruszenia, struktura tabletki ulega zniszczeniu. Generuje to ryzyko dezaktywacji substancji leczniczej (brak efektu terapeutycznego) lub podrażnienia błony śluzowej żołądka [10].

• Tabletki podjęzykowe i dopoliczkowe

Zawierają substancję leczniczą, która ulega wchłanianiu w jamie ustnej. Po rozkruszeniu takiej tabletki, zamierzony efekt terapeutyczny nie zostanie osiągnięty.

• Tabletki/kapsułki dożołądkowe (systemy bioadhezyjne, kapsułki flotacyjne)

Zawierają substancję leczniczą, która ulega wchłanianiu w żołądku. Dekompozycja takiej postaci leku powoduje zniszczenie systemu i sprawia, że substancja lecznicza przechodzi do jelita cienkiego, nie ulegając wchłonięciu w żołądku, czego skutkiem jest brak osiągniętego efektu terapeutycznego [10].

• Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Zawierają granulki/peletki o przedłużonym uwalnianiu. Nie jest dopuszczalne kruszenie granulek/peletek ani też mieszanie ich z ciepłymi płynami – ze względu na ryzyko rozpuszczenia otoczki. Najlepsza metoda ich podania (gdy nie jest możliwe połknięcie) to zawieszenie tej formy leku w wodzie destylowanej o temperaturze pokojowej [10].

• Kapsułki dojelitowe

Postać leku zawierająca granulki lub peletki, które powleczone są otoczką odporną na działanie soku żołądkowego. Sposób przygotowania zależy od miejsca podania leku pacjentowi [10]:
1. podanie do żołądka – drogą doustną lub przez zgłębnik/przetokę odżywczą dożołądkową należy podać granulat jako zawiesinę w kwaśnym soku owocowym (sok jabłkowy), ponieważ kwaśny sok zabezpiecza granulat przed rozpadem w kwaśnej treści żołądka, przez co zapewnione jest dostarczenie maksymalnej dawki substancji leczniczej do miejsca wchłaniania – jelita cienkiego.
2.  podanie do jelita – za pomocą zgłębnika/przetoki odżywczej o małej średnicy założonej bezpośrednio do jelita. Granulat podaje się jako zawiesinę w 8.4% roztworze wodorowęglanu sodu lub 0.9% roztworze NaCl.

Przed podaniem choremu substancji leczniczej w stałej doustnej postaci, ważne jest, aby rozważyć użycie płynnej postaci leku lub alternatywną drogę podania: transdermalną, doodbytniczą, domięśniową, dożylną, podskórną czy wziewną. W sytuacji gdy dana substancja lecznicza nie występuje w postaci dopuszczonej do podania, konieczne jest zastąpienie jej inną substancją o podobnym profilu działania [14].

Podsumowanie

Nieprawidłowości związane z dzieleniem/kruszeniem/rozdrabnianiem leków stałych – doustnych postaci leku – zdarzają się często, nie tylko na oddziałach szpitalnych, ale także w warunkach leczenia domowego. Istotną rolę w ograniczaniu tych nieprawidłowości i wynikających z nich działań/zdarzeń niepożądanych odgrywają farmaceuci.

Działania edukacyjne, tworzenie procedur i wytycznych dotyczących prawidłowego postępowania z daną postacią leku, informowanie o możliwych alternatywnych postaciach i drogach podania leków – to tylko niektóre działania, które mogą zredukować nieprawidłową dekompozycję stałych doustnych postaci leku, a poprzez to zwiększyć efektywność i bezpieczeństwo wdrożonej przez lekarza farmakoterapii [16].

Autor:
mgr farm. Adrian Bryła^1,2
1.     Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera w Krakowie
2. Katedra Farmakodynamiki, Zakład Wstępnych Badań Klinicznych, Wydział Farmaceutyczny CMUJ

Źródła:

1. 1. 1. Gill D., Spain M., Edlund B. J.: Crushing or splitting medications: unrecognized hazards. Journal of Gerontological Nursing. 2012. Vol. 38, No. 1, 8–12.
      2. Woroń J., Serednicki W., Wordliczek J. Wordliczek-Jakowicka J.: Podawanie lekow do sondy i PEG-a na OIT – czy zawsze można bezpieczne przeprowadzić dekompozycję dostępnych postaci leku. Anestezjologia, Intensywna Terapia. 2017. Tom 49, supl. 2, 51.
      3. Woroń J.: Farmakoterapia przez zgłębniki dojelitowe, przykłady produktów leczniczych, w red. Zmarzły A.: Farmakoterapia przez zgłębniki enteralne. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017.
      4. Strickley R. G., Iwata Q., Wu S., Dahl T. C.: Pediatric drugs – a review of commercially available oral formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. Vol. 97, No. 5, 1731–1774.
      5. Gill D., Spain M., Edlund B.J.: Crushing or splitting medications: unrecognized hazards. Journal of Gerontological Nursing. 2012. Vol. 38, No. 1, 8–12.
      6. Schiele J. T., Quinzler R., Klimm H. D. Pruszydlo M. G., Haefeli W. E.: Difficulties swallowing solid oral dosage forms in a general practice population: prevalence, causes, and relationship to dosage forms. European Journal of Clinical Pharmacology. 2013. Vol. 69, No. 4, 937–948.
      7. Catalan E., Padilla F., Hervas F., Perez M. A., Ruiz F.: Oral drugs that should not be crushed. Enfermeria Intensiva. 2001. Vol. 12, No. 3, 146–150.
      8. Boudent G., Giraud S., Artur M., Dutertre S., et al.: Impact of recommendations on crushing medications in geriatrics: from prescription to administration. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2015. Vol. 29, 316–320.
      9. Wright D.: Medication administration in nursing homes. Nursing Standard. 2002. Vol. 16, No. 42, 33–38.
      10. Ciszewska-Jędrasik M. H., Cichowlas A. A., Adamowicz O., Sieradzki E.: Rekomendacje dotyczce podawania lekow w żywieniu enteralnym. Zasady postępowania. Interakcje. Wyd. 1. Warszawa: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o., 2013.
      11. Wohlt P. D., Zheng L., Gunderson S., Balzar S. A., et al.: Recommendations for the use of medications with continuous enteral nutrition. American Journal of Health-System Pharmacy. 2009. Vol. 66, No. 16, 1458–1467.
      12. Sobotta Ł., Suliburska J. M., Mielcarek J.: Interakcje lek – żwyność. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna. 2011. Tom 44, nr 1, 95–103.
      13. Hutchison L. C., Sleeper R. B.: Fundamentals of Geriatric Pharmacotherapy. Second edition. Bethesda: ASHP Publications, 2015.
      14. Mitchell J. F.: Oral dosage forms that should not be crushed. https://www.adldata.org (stan z dn. 26.03.2021 r.).
      15. Paparella S.: Identified Safety Risks with Splitting and Crushing Oral Medications. Journal of Emergency Nursing. 2010. Vol. 36, No. 2, 156–158.
      16. Zielińska Ł., Cerbin-Koczorowska M.: Rola farmaceuty w nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Farmacja Wspołczesna. 2017. Tom 10, 177–183.