Chemioterapia metronomiczna, czyli lecze­nie oparte o stosowanie małych, często po­wtarzanych dawek cytostatyków jest coraz powszechniej spotykanym sposobem postę­powania wśród chorych na zaawansowanego raka piersi. Niniejszy artykuł prezentuje ak­tualna wiedzę odnośnie metod leczniczych mogących mieć zastosowanie w tego typu terapii.

Chemioterapia obok hormonoterapii to główna oręż w lecze­niu przerzutowego raka piersi. Do zastosowania chemioterapii kwalifikują się wszystkie chore na zaawansowanego raka pier­si bez wrażliwości hormonalnej, chore z dodatnimi recepto­rami hormonalnymi, ale ze stwierdzoną hormonoopornością, a także (rzadko) pacjentki z nowotworami hormonowrażliwy­mi, którym zagraża tzw. kryza trzewna (poważne zaburzenie funkcjonowania narządów wywołane szybką progresją choro­by nowotworowej).

U chorych z nadmierną ekspresją/amplifikacją genu HER2 chemioterapię stosuje się po wyczerpaniu leczenia lekami anty HER21. W leczeniu systemowym raka piersi chemioterapię po­daje się najczęściej dożylnie, w schematach 3-tygodniowych, w dawkach maksymalnie tolerowanych. Przerwa w leczeniu po­zwala na regenerację tkanek zdrowych, co w szczególności do­tyczy komórek szpiku kostnego oraz komórek błon śluzowych2. Z drugiej strony uznaje się, że przerwa w leczeniu może wpły­wać stymulująco na rozwój nowotworu poprzez regenerację śródbłonka naczyń krwionośnych guza oraz samych komó­rek raka. Odpowiedzią na ten problem wydaje się być pro­pozycja chemioterapii metronomicznej.

Termin ten oznacza stosowanie cytostatyków w małych, ale często podawanych dawkach. Głównym założeniem chemioterapii metrono­micznej jest uzyskanie kontroli choroby ze skutecznością co najmniej porównywalną do klasycznych schematów dawko­wania cytostatyków, przy zachowaniu najlepszej możliwej ja­kości życia. Zgodnie z modelami laboratoryjnymi taki model stosowania chemioterapii wpływa na proces nowotworowy w trojaki sposób.

Po pierwsze – obecne jest stałe hamowa­nie rozwoju naczyń krwionośnych zaopatrujących guz w tlen i składniki odżywcze. Po drugie, chemioterapeutyk wywołuje stały, hamujący wpływ na dzielenie komórek macierzystych nowotworu. Wreszcie po trzecie, wykazano, że chemioterapia metronomiczna może wykazywać działanie immunomodu­lujące przez wpływ na dojrzewanie komórek dendrytycznych i obniżanie potencjału limfocytów regulatorowych3.

Chemioterapia metronomiczna wykorzystuje takie cytostaty­ki jak kapecytabina, winorelbina, metotreksat i cyklofosfamid. Czyli leki stosowane doustnie, które chora może samodzielnie zażywać w domu.

W monoterapii leczenie prowadzi się głównie z użyciem winorelbiny lub kapecytabiny. Skuteczność winorelbiny wykazano w badaniu II fazy, w którym u 34 chorych na za­awansowanego raka piersi podawano winorelbinę w daw­ce tygodniowej 70 mg/m2, przez trzy tygodnie, po których następował tydzień przerwy. Leczenie stosowano do 12 cykli. Wykazano, że mediana PFS (ang. Progression free survival – czas wolny od progresji choroby) wyniosła 7,7 miesiąca, przy zadowalającej tolerancji leczenia – w badaniu nie wykazano ani jednego przypadku toksyczności w stopniu 4 wg CTCAE4.

W schematach wielolekowych wykorzystuje się leczenie do­ustne dwoma lub trzema lekami. Najstarszym i najbardziej znanym schematem jest połączenie metrotreksatu i cyklo­fosfamidu. W badaniu oceniającym skuteczność tego sche­matu wzięły udział 64 pacjentki z rozpoznaniem zaawan­sowanego raka piersi. U 32% chorych odnotowano korzyść kliniczną (odpowiedź w postaci całkowitej lub częściowej regresji oraz stabilizację choroby nowotworowej). Leczenie wykazywało się minimalną toksycznością5.

W badaniu klinicznym VICTOR-1 badano skuteczność po­łączenia winorelbiny z kapecytabiną. W grupie 34 chorych kobiet na zaawansowanego raka piersi, po co najmniej jed­nej linii leczenia stosowano winorelbinę doustnie w dawce 3 x 40 mg/tydzień połączeniu z kapecytabiną 3 x 500 mg na dzień. Uzyskana mediana PFS wyniosła 18,5 miesiąca. Potwierdzeniem skuteczności schematu zaproponowane­go w/w wymienionym badaniu są wyniki badania VICTOR2, w którym wzięło udział 80 pacjentek z rozpoznaniem za­awansowanego raka piersi, bez cechy HER2+ u których sto­sowano takie same dawki winorelbiny w połączeniu z kape­cytabiną. W przypadku chorych dla których to leczenie było stosowane w pierwszej linii uzyskana mediana czasu do pro­gresji choroby (TTP, ang. time to progression) wyniosła 7,9 miesiąca, w przypadku leczenia II bądź kolejną linią, media­na ta wyniosła 7,2 miesiąca. Odsetek poważnych powikłań nie przekroczył 1,6%6.

Kolejną ciekawą opcją jest schemat trójlejkowy zapropo­nowany przez autorów badania II fazy o akronimie VEX. W badaniu tym wzięło udział 108 pacjentek z zaawansowa­nym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji receptora HER2. Badany schemat testowano zarówno u chorych dotychczas nieleczonych, jak i w kolejnej linii leczenia. Połączenie kape­cytabiny, winorelbiny i cyklofosfamidu skutkowało mediana TTP rzędu 25 miesięcy u chorych dotychczas nieleczonych i 11 miesięcy wśród chorych leczonych w ramach drugiej i dalszej linii. Leczenie było bardzo dobrze tolerowane, nie odnotowano toksyczności o nasileniu G47.

Podsumowanie

Aktualnie chemioterapia metronomiczna ma już ugrun­towana pozycję w leczeniu systemowym zaawansowa­nego raka piersi, warto podkreślić że jest to metoda ujęta w zaleceniach ESO-ESMO ABC41. Ze względu na stosun­kowo niską toksyczność leczenie metronomiczne zawsze warto rozważyć u chorych w starszym wieku lub gorszym stanie sprawności. Jest to także wartościowa opcja postę­powania w kolejnej linii leczenia u chorych bez gwałtow­nego postępu choroby nowotworowej. Poza skutecznością niewątpliwymi zaletami chemioterapii metronomicznej jest stosowanie cytostatyków doustnie i w warunkach do­mowych co ma niewątpliwy wpływ na jakość życia – para­metr niezwykle istotny w paliatywnym leczeniu każdego nowotworu.

Autor:
lek. Małgorzata Domagała-Haduch,
Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych,
Centrum Onkologii Instytut im Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Artykuł pochodzi z 47 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

• • Cardoso F., Senkus E., Costa A., i in., 4rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4), An­nals of Oncology 29: 1634–1657, 2018.
  • Krzakowski M., Wyćwicz L., Leczenie systemowe, „Onkologia Kli­niczna”, red. Krakowski M., Potemski P., Warzocha K., Wysoki P. Gdańsk 2014.
  • André N., Carré M., Pasquier E., Metronomics: towards personali­zed chemotherapy? Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11(7): 413–431.
  • Addeo R., Sgambato A., Cennamo G., Low-dose metronomic oral administration of vinorelbine in the first-line treatment of elderly patients with metastatic breast cancer, Clin Breast Cancer. 2010; 10(4): 301–306.
  • Colleoni M., Rocca A., Sandri M.T. i in., Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels, Ann Oncol. 2002; 13(1): 73–80.
  • Cazzaniga M.E., Cortesi L., Ferzi A., VICTOR Study Group. Metrono­mic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabi­ne (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VIC­TOR-2 study, Breast Cancer Res Treat. 2016; 160(3): 501–509.
  • Montagna E., Lai A., Palazzo A. i in., 1876 A phase II study of metro­nomic oral chemotherapy for metastatic breast cancer patients: Safety and efficacy results of vinorelbine, cyclophosphamide plus capecitabine (VEX) combination, Eur J Cancer. 2015; 51: S291– S292.