Terapia genowa w okulistyce

Celem artykułu jest przedstawienie informacji na temat produktu leczniczego stosowanego w nowoczesnej terapii genowej w okulistyce oraz udziału farmaceuty w przygotowaniu leku i współpracy z zespołem medycznym.

Terapia genowa polega na wprowadze­niu materiału genetycznego do ludzkich komórek w celu uzyskania istotnego działania terapeutycznego, wyleczenia lub poprawy stanu chorego.

Prawidłowo zaplanowana terapia genowa sprowa­dza się do zaprojektowania sekwencji terapeutycznej, wybrania optymalnego wektora, opracowania najlepszej tech­niki transfekcji oraz trafnego doboru komórek docelowych [1].

Woretygen neparwowek (VN, Luxturna®), jako pierwsza terapia ge­nowa w okulistyce, służąca do leczenia dziedzicznych dystrofii siatkówki, zo­stała zatwierdzona przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration) w grud­niu 2017 r. w Stanach Zjednoczonych, a w listopadzie 2018 r. przez Europejską Agencję Leków (EMA, ang. European Medicines Agency) [2].

Wskazania do terapii obejmują pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzież z utratą wzroku z powodu dziedzicznej dystrofii siatków­ki (IRD, ang. inherited retinal dystro­phy) spowodowanej przez potwierdzone bialleliczne mutacje genu RPE65 oraz u których zachowała się wystarczająca liczba żywych komórek siatkówki [3].

Woretygen neparwowek jest re­kombinowanym, adenozależnym, wi­rusowym (serotyp 2, AAV2) wektorem transferu genów cDNA ludzkiego biał­ka nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kDa (hRPE65) do siatkówki (AAV2-hRPE65v2; VN) [3].

Mutacje genu RPE65 prowadzą do zmniejszonej aktywności lub braku aktywności izomerazy RPE65 all-trans­-retinylowej – blokuje to cykl widzenia retinoidowego (przekształcania all­-trans-retinolu przez 11-cis-retinol do 11-cis-retinalu) i powoduje utratę wzro­ku.

Z czasem dochodzi do kumulacji toksycznych związków, co prowadzi do obumierania komórek nabłonka barw­nikowego siatkówki, a w konsekwencji do postępującego obumierania fotore­ceptorów.

U osób z dystrofią siatkówki spowodowaną przez bialleliczne mutacje genu RPE65 dochodzi do pogorszenia parametrów widzenia, takich jak ostrość wzroku i pole widzenia. Zmiany te wystę­pują często w dzieciństwie lub okresie do­rastania; a utrata wzroku prowadzi aż do końcowej całkowitej utraty wzroku [3].

Podanie woretygenu neparwowek (preparat handlowy Luxturna®) w postaci wstrzyknięcia do przestrzeni podsiat­kówkowej jest terapią genową uzupeł­niającą i powoduje transdukcję cDNA kodującego prawidłowe ludzkie białko RPE65 do komórek nabłonka barwniko­wego w siatkówce, dzięki czemu umoż­liwia przywrócenia cyklu widzenia [3].

Częstotliwość występowania dzie­dzicznej dystrofii siatkówki szacuje się na 3,7 na 10 tys. osób w Europie, a ślepoty Lebera na 1 na 10 tys. Do tej pory nie było możliwości skutecznego leczenia tych przewlekłych dziedzicz­nych chorób prowadzących do stop­niowej utraty wzroku [4].

Dziedziczna dystrofia siatkówki związana z mutacją genu RPE65 obejmuje od 1 tys. do 3 tys. osób w Stanach Zjednoczonych. Wpro­wadzenie terapii genowej w leczeniu biallelicznych mutacji genu RPE65 jest kamieniem milowym w okulistyce.

Za­stosowana technologia oraz ograniczo­na liczebnie grupa docelowa pacjentów skutkują wysokimi kosztami terapii, które szacowane są na około 850 tys. USD w przypadku podania produktu leczniczego zawierającego woretygen neparwowek do obu oczu [5].

Luxturna® w Polsce nie jest refun­dowanym przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) produktem leczniczym dla pacjentów z IRD, mimo braku innych opcji terapeutycznych. Pacjenci oraz ich opiekunowie sami muszą zdobyć olbrzy­mie środki finansowe, aby taka terapia mogła zostać u nich przeprowadzona.

Monitorowanie bezpieczeństwa terapii genowej

Luxturna® jest produktem leczniczym, który wymaga ścisłej współpracy fa­chowego personelu medycznego oraz monitorowania bezpieczeństwa terapii genowej.

Podmiot odpowiedzialny (No­vartis) w każdym kraju członkowskim, w którym produkt Luxturna® będzie w obrocie, powinien zapewnić facho­wemu personelowi medycznemu udział w obowiązkowym programie edukacyj­nym.

Szkolenia personelu fachowego są niezbędne i mają na celu zmniejszenie zagrożeń związanych z podawaniem pro­duktu i/lub procedurą podawania [3].

W celu zapewnienia bezpieczeń­stwa farmakoterapii ośrodek, w którym prowadzona będzie terapia genowa z preparatem zawierającym woretygen neparwowek, musi spełniać liczne kryte­ria.

Obejmują one konieczność posiada­nia specjalistycznej infrastruktury oraz wysoko wykwalifikowanego personelu medycznego: okulisty z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z dziedziczną dystrofią siatkówki, chirurga witreoreti­nalnego z doświadczeniem i umiejętno­ścią podania produktu leczniczego oraz farmaceuty z doświadczeniem w pracy z produktami terapii genowej [3].

Podmiot odpowiedzialny powinien także zapewnić szkolenie oraz przeka­zać instrukcje dotyczące bezpiecznego postępowania i usuwania zanieczysz­czonych materiałów przez 14 dni po podaniu produktu oraz przeprowadzić edukację pacjentów i ich opiekunów [3].

Produkt leczniczy Luxturna®

Opakowanie handlowe preparatu Luxtur­na® stanowi foliowa saszetka zawierająca opakowanie kartonowe, w którym znaj­duje się jedna fiolka koncentratu i dwie fiolki rozpuszczalnika, przeznaczone wy­łącznie do jednorazowego użycia. Każdy 1 ml koncentratu zawiera 5×1012 geno­mów wektora woretygen neparwowek.

Zarówno koncentrat, jak i roz­puszczalnik należy transportować oraz przechowywać w temperaturze ≤ – 65°C. Należy właściwie udokumentować za­chowanie zimnego łańcucha podczas dostaw oraz podczas przechowywania produktu w aptece szpitalnej [3].

Procedura przygotowania produktu leczniczego

Przygotowanie produktu leczniczego powinno odbywać się w warunkach aseptycznych. Fiolki z koncentratem oraz rozpuszczalnikiem przed podaniem należy rozmrozić w temperaturze poko­jowej (poniżej 25°C).

Po rozmrożeniu zarówno koncentrat, jak i rozpuszczalnik są jałowymi, przezroczystymi, bezbarw­nymi płynami. Po rozmrożeniu produk­tu leczniczego nie należy zamrażać [3].

Przed podaniem koncentrat na­leży rozcieńczyć w warunkach asep­tycznych w stosunku 1:10, aby uzyskać końcową dawkę produktu o zawarto­ści 1,5×1011 genomu wirusa w 300 μL (0,3 ml) wykorzystywaną do podania w postaci wstrzyknięcia podsiatków­kowego [3].

Fiolki należy delikatnie odwrócić pięć razy w celu wymieszania zawartości. Następnie należy sprawdzić wzroko­wo, czy produkt nie zawiera widocz­nych cząstek. Przy użyciu strzykawki o objętości 3 ml należy przenieść 2,7 ml rozpuszczalnika pobranego z dwóch rozmrożonych fiolek do pustej, jałowej, szklanej fiolki o objętości 10 ml.

W celu rozcieńczenia należy pobrać 0,3 ml roz­mrożonego koncentratu do strzykawki o objętości 1 ml i dodać do zawierającej rozpuszczalnik jałowej fiolki o objętości 10 ml. Delikatnie odwrócić fiolkę przy­najmniej pięć razy w celu właściwego wymieszania.

Sprawdzić wzrokowo, czy nie zawiera widocznych cząstek. Rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty do nieznacznie opalizu­jącego. Oznaczyć szklaną fiolkę o obję­tości 10 ml, która zawiera rozcieńczony koncentrat, w następujący sposób: „Roz­cieńczony produkt Luxturna®”.

W następnej kolejności należy przygotować dwie jałowe strzykawki o objętości 1 ml, do każdej z nich po­brać 0,8 ml rozcieńczonego roztworu; druga strzykawka będzie stanowić za­pas.

Wypełnione zgodnie z procedurą i odpowiednio oznakowane strzykawki należy dostarczyć na salę operacyjną w przeznaczonym do tego celu pojem­niku transportowym [3].

Po rozcieńczeniu w warunkach aseptycznych roztwór należy natychmiast zużyć. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, nie należy go przechowywać dłużej niż przez 4 godziny w temperatu­rze pokojowej (poniżej 25°C) [3].

Tabela 1. Preparat leczniczy Luxturna® – dane farmaceutyczne [3].

SUBSTANCJE POMOCNICZE	KONCENTRAT	ROZPUSZCZALNIK
Fiolki	jedna	dwie
Objętość/objętość fiolki	0,5 ml/2 ml	1,7 ml/2 ml
Sodu chlorek	+	+
Sodu diwodorofosforan jednowodny	+	+
Disodu wodorofosforan dwuwodny	+	+
Poloksamer 188	+	+
Woda do wstrzykiwań	+	+
pH po rozmrożeniu	7,3	7,3
Temperatura podczas transportu oraz przechowywania	≤ – 65°C
Okres ważności nieotwar­tych, zamrożonych fiolek	2 lata
Okres ważności preparatu po rozcieńczeniu	nie dłużej niż 4 godziny w temperaturze pokojowej (< 25°C)

Środki ostrożności

Podczas przygotowania i podawania woretygenu neparwowek należy założyć odzież ochronną (odzież ochronna, oku­lary ochronne, rękawiczki). Wszystkie pozostałości VG zawierającego organizmy modyfikowane genetycznie należy poddać działaniu środka wirusobójczego; zaleca się użycie 1% roztworu podchlorynu sodu.

Wszystkie materiały, które mogły mieć kontakt z woretygenem neparwowek (np. igła, fiolka, strzykawka, rękawiczki, maski, gaza i opatrunki) należy usunąć zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi w zakresie bezpieczeństwa biologiczne­go.

W sytuacji przypadkowej ekspozycji zawodowej (np. rozprysk do oczu lub na błony śluzowe), należy spłukiwać produkt czystą wodą przez przynajmniej 5 minut. W sytuacji ekspozycji uszkodzonej skóry lub zakłucia igłą należy dokładnie wyczy­ścić takie miejsce mydłem i wodą i/lub środkiem dezynfekującym [3].

Procedura podania preparatu Luxturna®

Woretygen neparwowek powinien zostać podany w kontrolowanych warunkach aseptycznych na sali operacyjnej przez chirurga witreoretinalnego z doświad­czeniem w przeprowadzaniu zabiegów chirurgicznych w obrębie plamki.

Przed zabiegiem należy zastosować odpowied­nie znieczulenie, a źrenica oka, w którym przeprowadzane będzie wstrzyknięcie, po­winna być rozszerzona. Pojedyncza dawka preparatu (1,5×10¹¹ VG/0,3 ml) musi zo­stać podana do obu oczu do przestrzeni podsiatkówkowej po przeprowadzeniu witrektomii, jednak każde podanie sta­nowi odrębną procedurę.

Po zakończeniu witrektomii produkt leczniczy Luxturna® podaje się we wstrzyknięciu podsiatków­kowym za pomocą kaniuli do wstrzykiwań podsiatkówkowych. Podanie dawki do każdego oka jest wykonywane w różne dni w krótkim odstępie czasu, jednak nie powinno być krótsze niż 6 dni [3].

Po wstrzyknięciu wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy wyrzucić. Nie należy zachowywać za­pasowej strzykawki [3].

Zmniejszenie immunogenności na woretygen neparwowek

Przed podaniem preparatu leczniczego Luxturna®, w celu redukcji potencjalnej immunogenności, należy włączyć pa­cjentowi ogólnoustrojowy lek immuno­modulujący (prednizon lub jego odpo­wiednik).

Ważny jest tutaj aspekt czasowy, a leczenie immunomodulujące powinno obejmować okres przed – i pooperacyjny – łącznie 17 dni farmakoterapii sterydem. Zaleca się, aby na 3 dni przed podaniem woretygenu neparwowek do pierwszego oka rozpocząć leczenie prednizonem we­dług schematu opisanego w ChPL (cha­rakterystyka produktu leczniczego).

Roz­poczęcie leczenia immunomodulującego drugiego oka powinno przebiegać według tego samego schematu i powinno nastąpić po zakończeniu leczenia immunomodu­lującego pierwszego oka [3].

Kortykosteroidy mogą zmniejszyć nasilenie potencjalnych reakcji immu­nologicznych na kapsyd wektora (wirus zależny od adenowirusów o serotypie 2 [AAV2]) lub na produkt transgeniczny (białko nabłonka barwnikowego siat­kówki o masie 65 kDa [RPE65]) [3].

Interakcje

Obecnie nie są znane istotne klinicznie interakcje produktu Luxturna® z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodo­bieństwo wystąpienia interakcji może być mniejsze ze względu na miejscową podsiatkówkową drogę podania leku.

Produkt leczniczy Luxturna® jest wstrzykiwany bezpośrednio do oka, dla­tego czynność wątroby i nerek, polimor­fizm cytochromu P450 oraz starzenie się nie powinny wpływać na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo stosowania produktu. Nie ma konieczności dostoso­wywania dawkowania u pacjentów z za­ burzeniami czynności wątroby i nerek [3].

Działania niepożądane

Działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego Luxturna® można podzielić na związane z samym zabie­giem oraz związane z działaniem VG.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (częstość występowania ≥5%) związanymi z procedurą podania leku były: przekrwienie spojówki, za­ćma, podwyższone ciśnienie śródgał­kowe, zapalenie struktur oka, przedarcie siatkówki i odwarstwienie siatkówki, podrażnienie oka oraz ból oka [3].

Natomiast jako częste działania niepożądane po podaniu produktu leczniczego Luxturna® opisywano two­rzenie się złogów siatkówkowych, które po kilku dniach (1–6 dni) ustępowały bez dalszych następstw zdrowotnych [3].

Należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszystkie objawy mogące sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub odwarstwienie siatkówki po to, by jak najszybciej wdro­żyć odpowiednie leczenie [3].

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy pamiętać o tym, że innowacyjne terapie genowe dotyczą bardzo wąskich wskazań terapeutycznych oraz prze­prowadzone są na ograniczonej grupie pacjentów, u których dana terapia może zostać włączona.

Leki zawierające orga­nizmy modyfikowane genetycznie wyka­zują ryzyko wystąpienia działań niepożą­danych reakcji, dlatego bardzo ważne jest ich monitorowanie i zgłaszanie.

W przypadku produktu leczniczego Luxturna® do zarządzania ryzykiem opra­cowano program nadzoru nad bezpieczeń­stwem farmakoterapii. Podmiot odpowie­dzialny jest zobligowany do prowadzenia długookresowej obserwacji pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania woretygenu neparwowek u pacjentów [3].

Wprowadzenie na rynek farmaceu­tyczny produktu leczniczego Luxturna® poprzedzone było badaniami klinicz­nymi fazy I i III. W badaniach klinicz­nych wzięło udział łącznie 41 pacjentów, wykonano 81 wstrzyknięć do 81 oczu (jedna osoba badana z I fazy nie spełniła kryteriów kwalifikacyjnych do drugie­go wstrzyknięcia).

Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone bialleliczne mutacje genu RPE65 i obecne w wystarczającej liczbie żywe komórki siatkówki [3].

W ramach pierwszorzędowego punktu końcowego badania kliniczne­go III fazy mierzono średnią zmianę od wartości wyjściowej do jednego roku w obuocznym teście mobilności mul­tiluminancji (MLMT, ang. multi-lumi­nancemobility testing) pomiędzy grupą z interwencją a grupą kontrolną.

Zmia­na wyniku MLMT w widzeniu jednym okiem znacząco poprawiła się w grupie leczonej i była podobna do wyników MLMT dla widzenia obuocznego. Od­notowano także poprawę progu czułości na światło w pełnym polu widzenia oraz poprawę ostrości wzroku u pacjentów poddawanych terapii [3].

Szkolenia oraz materiały edukacyjne dla personelu oraz pacjentów

Podmiot odpowiedzialny jest zobligowany do dostarczenia materiałów edukacyjnych do ośrodka dla personelu prowadzącego leczenie oraz pacjentów i ich opiekunów.

Treść i forma programu edukacyj­nego, sposoby komunikacji i dystrybucji oraz inne aspekty programu powinny zostać uzgodnione pomiędzy podmio­tem odpowiedzialnym a krajowym or­ganem kompetentnym (w Polsce jest to Urząd Rejestracji i Produktów Leczni­czych) przed wprowadzeniem preparatu Luxturna® do obrotu [3].

Pakiet szkoleniowy dla persone­lu medycznego powinien obejmować: charakterystykę produktu leczniczego (ChPL), materiały edukacyjne dla chi­rurgów dotyczące podawania produktu leczniczego Luxturna®, w tym opis mate­riałów i procedur niezbędnych do wyko­nania podsiatkówkowego wstrzyknięcia produktu leczniczego oraz podręcznik szkoleniowy dla farmaceutów zawierający informacje o przygotowaniu i przechowy­waniu produktu leczniczego Luxturna® [3].

Edukacja pacjentów

Dodatkowo także mają zostać dostar­czone pacjentom i ich opiekunom pa­kiety informacyjne zawierające ulotkę informacyjną dla pacjenta (tekst lub plik audio), kartę pacjenta do wizyt kontrol­nych i zgłaszania działań niepożądanych oraz kartę zawierającą informację dla fachowego personelu medycznego, że pacjent otrzymuje terapię genową [3].

Zalecenia dla pacjentów

Po zabiegu podania produktu leczniczego Luxturna® należy poinformować pacjen­tów oraz ich opiekunów o ograniczeniach wynikających z przeprowadzonej terapii, a związanych ze stylem życia. Najważniej­sze aspekty omówiono poniżej.

Należy unikać:

• podróży samolotem lub innych podróży na dużej wysokości do czasu, gdy pęcherzyk powietrza, który powstał w wyniku podania produktu leczniczego Luxturna®, rozproszy się całkowicie w oku, co należy potwierdzić w badaniu okulistycznym. Szybki wzrost wy­sokości w czasie, gdy pęcherzyk powietrza jest nadal obecny może powodować wzrost ciśnienia w oku i nieodwracalną utratę wzroku;
• pływania – z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju zakażenia oka;
• forsownej aktywności fizycznej – z powodu zwiększonego ryzyka urazu oka;
• prowadzenia pojazdów i obsługi­wania ciężkich urządzeń mecha­nicznych do czasu powrotu pra­widłowego widzenia.
  Są to ograniczenia czasowe, a ter­min powrotu do aktywności fizycznej należy skonsultować z lekarzem pro­wadzącym [3].

Należy zwrócić uwagę pacjentów oraz ich opiekunów na:

• konieczność utrzymywania głowy pacjenta w okresie do 24 godzin po zabiegu w pozycji leżącej na wznak;
• właściwą utylizację odpadów opa­trunków, łez i wydzielin z nosa przez 14 dni po podaniu VG. Zaleca się zakładanie rękawiczek podczas zmiany opatrunku i kon­taktu z odpadami, a także prze­chowywanie odpadów w szczelne zamkniętych torebkach;
• zaburzenia widzenia w postaci niewyraźnego widzenia i świa­tłowstrętu – powinny one ustąpić w ciągu kilku tygodni po podaniu produktu; jeżeli będą się utrzymy­wać, należy je zgłosić personelowi medycznemu;
• brak możliwości donacji krwi, narządów, tkanek i komórek do transplantacji po terapii produktem leczniczym Luxturna® [3].

Rola farmaceuty

Udział farmaceuty jako członka zespołu jest bardzo ważny i nie do pominięcia, ponieważ jednym z kluczowych etapów jest przygotowanie leku do podania pod­siatkówkowego.

Po stronie farmaceuty jest także nadzór nad bezpieczeństwem leku podczas jego przechowywania oraz transportu przygotowanego wstrzyk­nięcia na salę operacyjną.

Dodatkowo farmaceuta może brać udział w moni­torowaniu oraz raportowaniu działań niepożądanych, a także w edukowaniu, pacjentów oraz ich opiekunów.

Rozwój nowoczesnych i bardzo specjalistycznych terapii wymaga od farmaceuty nieustannego kształcenia i podnoszenia kompetencji zawodowych.

Podsumowanie

Obecnie prowadzi się wiele badań nad rozwojem coraz nowszych terapii ge­nowych. Terapie genowe zatwierdzane przez agencje lekowe stwarzają pacjentom duże możliwości wyleczenia lub znacznej poprawy zdrowia i podniesienia jakości życia.

Są to innowacyjne i bardzo drogie terapie, radykalnie zmieniające podejście do leczenia chorób, ponieważ przez mo­dyfikację ekspresji genów pacjenta lub naprawę nieprawidłowych genów terapia genowa eliminuje pierwotną przyczynę chorób.

Niestety, wysokie koszty nowo­czesnych terapii genowych bez możliwości refundacji kosztów zasadniczo ogranicza­ją pacjentom dostęp do tych terapii [6].

Terapia genowa przy użyciu wore­tygenu neparwowek, jako innowacyj­ne i nowatorskie podejście do leczenia dziedzicznych dystrofii siatkówki, może być opłacalna – jak wykazano w innych badaniach i krajach – pomimo wysokich kosztów początkowych i przynosić znacz­ne korzyści pacjentom przez całe życie [7].

Adnotacja

Obecnie w Polsce w ramach finansowa­nia społecznego prowadzona jest zbiórka (siepomaga.pl) dla dwóch braci: Dariusza i Kacpra Gruchałów, którzy cierpią na śle­potę Lebera i spełniają kryteria do leczenia preparatem Luxturna®.

Koszt terapii wyce­niono na 7 mln zł. Jest to kwota zaporowa i rodzina nie jest w stanie pokryć jej sama.

Jednak przy pomocy ludzi wrażliwych na los innych może się okazać, że bracia będą mogli już wkrótce podziwiać świat przy udziale najważniejszego ze zmysłów i spełniać swoje marzenia.

Autor:
dr n. farm. Magdalena Olejniczak-Rabinek

Artykuł opublikowany został na łamach 53. wydania kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

• • • 1. 1. Wędrowska E., Wandtke T., Dyczek A., Woźniak J.: Wirusowy transfer liganda czynnika martwicy nowotworu induku¬jącego apoptozę (TRAIL) w terapii ge¬nowej. Postępy Higieny i Medycyny Doś¬wiadczalnej. 2015. Tom 69, 1411–1422.
         2. Maguire A.M., Russell S., Wellman J.A. et al.: Efficacy, Safety, and Durability of Vore-tigene Neparvovec-rzyl in RPE65 Mutatio¬ne Associated Inherited Retinal Dystrophy. American Academy of Ophtalmology. 2019. Vol. 9, No. 12, 1273–1285.
         3. Charakterystyka Produktu Leczniczego Luxturna. https://www.ema.europa.eu (stan z dn. 01.10.2020 r.).
         4. EMA. Orphan Maintenance Assessment Report. https://www.ema.europa.eu (stan z dn. 20.11.2020 r.).
         5. Zimmermann M., Lubinga S.J., Ban¬ken R., Rind D., et al.: Cost Utility of Voretigene Neparvovec for Biallelic RPE65-Mediated Inherited Retinal
         6. Disease. Value in Health. 2019. Vol. 222, 161–167.
         7. Salzman R., Cook F., Hunt T., Malech H.L., Reilly P., Foss-Campbell B., Barrett D.: Addressing the Value of Gene Therapy and Enhancing Patient Access to Trans¬formative Treatments. Molecular Therapy. 2018. Vol. 12, No. 26, 2717–2726.
         8. Viriato D., Bennett N., Sidhu R., Hancock E., Lomax H., et al.: An Economic Evaluation of Voretigene Neparvovec for the Treatment of Biallelic RPE65-Mediated Inherit¬ed Retinal Dystrophies in the UK. Advances in Therapy. 2020. Vol. 37, 1233–1247.