Rola melatoniny i witaminy D3 w profilaktyce i leczeniu depresji – przegląd literatury

Depresja jest powszechnie spotykanym zaburzeniem, na które według danych WHO cierpi ponad 264 mln osób na świecie. Tradycyjne metody leczenia depresji z zastosowaniem farmakoterapii lekami przeciwdepresyjnymi mają ograniczoną skuteczność. Po poznaniu nowych mechanizmów patogenetycznych depresji duże nadzieje związane z jej leczeniem przypisuje się regulacji rytmów biologicznych, szczególnie cyklu snu i czuwania.

Wstęp

Depresja jest powszechnym zaburzeniem psychosomatycznym, które dotyka osoby w różnym wieku na całym globie. Według Światowej Organizacji Zdrowia z powodu depresji na świecie cierpią ponad 264 mln chorych, w tym ok. 1,5 mln w Polsce. Depresja najczęściej diagnozowana jest u osób między 20 a 40 r.ż.

Ponadto choroba dwukrotnie częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn [1, 2]. Dominującym objawem depresji są zaburzenia nastroju, zwłaszcza długotrwałe poczucie przygnębienia. Nierzadko u pacjentów obserwuje się emocjonalne zobojętnienie, lęk, problemy z podejmowaniem decyzji, impulsywność czy zaburzenia snu [3].

Oprócz czynników genetycznych, biologicznych, środowiskowych i psychologicznych ważnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju depresji są niedobory żywieniowe, a jednym z nich może być hipowitaminoza D₃ [4, 5].

Receptory dla kalcytriolu (aktywnej formy witaminy D₃) stwierdza się niemal we wszystkich komórkach ciała, co sugeruje, że witamina D₃ pełni funkcje regulacyjne w wielu narządach oraz jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania gospodarki wapniowo-fosforanowej, gruczołów endokrynnych, układu odpornościowego oraz nerwowego.

W wielu badaniach wykazano wpływ niedoboru witaminy D₃ na powstawanie różnych schorzeń takich jak choroby autoimmunologiczne, choroby sercowo-naczyniowe, infekcje, osteoporoza, otyłość, cukrzyca czy też niektóre nowotwory [6].

Wykazano także związek pomiędzy zbyt niskim poziomem witaminy D₃ a chorobami neuropsychiatrycznymi takimi jak stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona oraz między poziomem witaminy D₃ a ogólnym osłabieniem w zakresie funkcjonowania poznawczego [7].

W 1982 r. odkryto obecność receptorów witaminy D₃ w strukturach mózgu, które uczestniczą m.in. w procesach regulacji emocji i nastroju (kora zakrętu obręczy, hipokamp, wzgórze, podwzgórze) [8, 9], przez co dowiedziono, że witamina D₃ znacząco wpływa na funkcjonowanie OUN (ośrodkowego układu nerwowego), biorąc udział w procesach neuromodulacji, regulując wydzielanie mózgowych czynników neurotropowych,  neuroprotekcji i neuroplastyczności [10].

Tradycyjne metody leczenia depresji opierają się na teorii niedoboru monoamin, która zakłada, że patofizjologicznym podłożem depresji jest spadek poziomu neuroprzekaźników (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy) [11]. Zlokalizowane w pniu mózgu neurony serotoninergiczne i dopaminergiczne docierają do rozległych obszarów całego mózgu.

Sugeruje to, że układy monoergiczne są zaangażowane w regulację rozmaitych funkcji mózgu takich jak: nastrój, uwaga, przetwarzanie informacji związanych z nagrodą czy procesy poznawcze. Udowodniono, że każdy specyfik, który hamuje zwrotny wychwyt monoamin, prowadząc jednocześnie do zwiększenia ich stężenia w szczelinie synaptycznej, jest klinicznie lekiem przeciwdepresyjnym [12].

Klasyczne preparaty antydepresyjne cechuje jednak niska skuteczność – po ich zastosowaniu poprawę odczuwa jedynie 50% chorych. W związku z tym coraz większą uwagę przywiązuje się do substancji takich jak antagoniści receptora κ, cytokiny oraz agoniści receptora melatoninowego, które mogą znaleźć zastosowanie jako potencjalne leki antydepresyjne [13].

1.1 Rola melatoniny w patogenezie depresji

Poznanie nowych mechanizmów patogenetycznych depresji spowodowało zwrócenie uwagi na rolę innych neuroprzekaźników w depresji, na zaburzenia osi podwgórze – przysadka – nadnercza oraz na nieprawidłowości procesów neuroplastyczności i jednocześnie na możliwość terapeutycznego działania leków przeciwdepresyjnych poprzez wpływ na te zjawiska [14].

Duże nadzieje związane z profilaktyką i leczeniem depresji przypisuje się regulacji rytmów biologicznych, szczególnie cyklu snu i czuwania, którego dysfunkcja stanowi jedną z głównych przyczyn w neuropatofizjologii zaburzeń depresyjnych.

Do klinicznych objawów dysregulacji rytmów dobowych (w tym rytmu snu i czuwania) należą m.in.: zaburzenia snu występujące u większości chorych, nieprawidłowości wydzielania wielu hormonów (w tym: kortyzolu, tyreotropiny, prolaktyny i melatoniny) [15].

Główną strukturą zegara biologicznego są jądra nadskrzyżowaniowe, SCN (ang. suprachiasmatic nucleus). Funkcjonowanie SCN polega na regulowaniu biosyntezy melatoniny i jest ściśle związane z rytmem oświetlenia [15]. Warto nadmienić, że w tej strukturze mózgowia znajdują się receptory dla melatoniny MT1 i MT2.

Melatonina stanowi główny hormon szyszynki, który powstaje w ciągu przemian tryptofanu i bierze udział w regulacji cyklu snu i czuwania [16]. Identyfikacja dużej ilości receptorów MT1 i MT2 w jądrach nadskrzyżowaniowych przedniej części podwzgórza doprowadziła do odkrycia agonistów melatoninergiczych o stosunkowo dużej sile działania i długim czasie trwania pobudzenia receptorów MT1 i MT2. Przykładem melatoninowego agonisty stosowanego w praktyce klinicznej jako lek przeciwdepresyjny jest agomelatyna [17].

1.2 Agomelatyna

Agomelatyna to pochodna melatoniny, która działa jako agonista na melatoninergiczne receptory MT1 i MT2 [18]. Jednocześnie wykazuje antagonizm wobec receptorów 5-HT_2C [19], co w konsekwencji prowadzi do odblokowania uwalniania noradrenaliny i dopaminy, głównie w korze przedczołowej. Z tego względu określa się ją jako dysinhibitor noradrenaliny i dopaminy.

Nie wiadomo jednak, czy działanie antydepresyjne agomelatyny wynika wyłącznie z powinowactwa do receptorów MT1/MT2 lub do receptora serotoniny 5-HT_2C, czy też jest efektem synergicznym działania obu tych receptorów [20].

U pacjentów cierpiących na depresję agomelatyna przyspiesza zasypianie, wydłuża sen wolnofalowy, nie oddziałując na fazę REM [21]. Agomelatyna po 1-2 godzinach od spożycia posiłku osiąga maksymalne stężenie w osoczu, co dowodzi szybkości wchłaniania tej substancji.

Biodostępność preparatów z agomelatyną wynosi <5% i uwarunkowana jest w dużej mierze od czynników osobniczych (w tym płci – u kobiet biodostępność jest większa). Ponadto parametr ten zwiększa się podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, a jest znacznie mniejszy u palaczy tytoniu [22].

Agomelatyna metabolizowana jest w wątrobie przez izoenzymy: CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP2C19. Powstające metabolity (hydroksylowane i demetylowe) są nieaktywne biologicznie i wydalane są z moczem [22].

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdepresyjnych agomelatyna nie działa uzależniająco, nie wywołuje zespołu abstynencyjnego oraz nie powoduje zaburzeń funkcji seksualnych [23].

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z ciężką depresją, zaburzeniami dwubiegunowymi, sezonowymi zaburzeniami afektywnymi oraz uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wykazały, że agomelatyna jest bardzo skuteczna w łagodzeniu powyższych objawów oraz wykazuje dobrą tolerancję i profil bezpieczeństwa [22].

Wydaje się, że agomelatyna stwarza duże możliwości skutecznego leczenia depresji, w szczególności depresji lekoopornych. Wykazanie przeciwdepresyjnego działania tej substancji może stanowić potwierdzenie znaczenia układu melatoninergicznego w patogenezie, leczeniu i profilaktyce depresji [22, 23].

1.3 Ciężkie zaburzenie depresyjne

Ciężkie zaburzenie depresyjne, MDD (ang. major depressive disorder) charakteryzuje się co najmniej dwutygodniowym niskim nastrojem u pacjentów. W 1979 r. MDD zostało nazwane ,,zespołem niskiej melatoniny” [24].

Zgodnie z tą koncepcją niskie stężenie melatoniny we krwi uznaje się za biologiczny marker depresji. W celu weryfikacji słuszności tej hipotezy przeprowadzono wiele testów badających stężenie melatoniny we krwi u osób z MDD. Uzyskane wyniki były niejednoznaczne, w związku z czym hipoteza ta ostatecznie nie została potwierdzona [25].

Na podstawie dwóch metaanaliz z udziałem 634 pacjentów stwierdzono, że przyjmowanie melatoniny (dawka 3,5–6 mg/osobę/24 godziny) przyczynia się do zmniejszenia objawów depresyjnych u osób chorych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej przyjmującymi placebo. Sugeruje to, że melatonina może być stosowana także w leczeniu depresji [25, 26].

Z kolei Fava i wsp. w badaniu randomizowanym wykazali, że zastosowanie samej melatoniny nie działa przeciwdepresyjnie i nie wpływa na złagodzenie objawów depresyjnych. W badaniu wzięło udział 134 pacjentów (33 osoby w grupie placebo, 34 osoby – leczenie melatoniną, 67 osoby – leczenie skojarzone), głównie kobiet (64,9%) przy średniej wieku 42,4 lata [27].

2.1 Rola witaminy D w patogenezie depresji

Termin witamina D₃ odnosi się do grupy pochodnych sterolu, która obejmuje: cholekalcyferol, ergokalcyferol oraz 25-hydroksycholekalcyferol [28].

Tabela 1. Zalecenia suplementacji witaminą D w populacji ogólnej [29].

Grupa wiekowa	Zalecenia
Dzieci (1-10 lat)*	600–1 tys. IU/dobę
Młodzież (11-18 lat)*	800–2 tys. IU/dobę
Dorośli (19-65 lat)*	800–2 tys. IU/dobę,
Seniorzy (>65–75 LAT) oraz osoby z ciemną karnacją skóry	Z  uwagi na  zmniejszoną skuteczność syntezy skórnej witaminy D suplementacja zalecana jest przez cały rok w  dawce 800–2 tys. IU/dobę
Seniorzy (>75 lat)	Ze względu na zmniejszoną skuteczność syntezy skórnej oraz potencjalnie obniżoną absorpcję z  przewodu pokarmowego i  zmieniony metabolizm witaminy D suplementacja zalecana jest przez cały rok w  dawce 2 tys. – 4 tys.  IU/dobę
Kobiety w ciąży i podczas laktacji	Suplementacja witaminą D powinna być prowadzona pod kontrolą 25(OH)D w  surowicy, tak aby utrzymać stężenie optymalne w  granicach >30–50 ng/ml; jeżeli oznaczenie witaminy 25(OH)D nie jest możliwe, zalecane jest stosowanie witaminy D w  dawce 2 tys. IU/dobę przez cały okres ciąży i laktacji
Noworodki donoszone i niemowlęta	• 0–6 miesięcy: 400 IU/dobę od pierwszych dni życia niezależnie od sposobu karmienia, • 6–12 miesięcy: 400–600 IU/dobę zależnie od dobowej ilości witaminy D przyjętej z pokarmem.

* U osób zdrowych przebywających na słońcu z odkrytymi przedramionami i podudziami przez co najmniej 15 min. w godzinach od 10.00 do 15.00 bez kremów z filtrem w okresie od maja do września suplementacja nie jest konieczna, choć wciąż zalecana i bezpieczna.

Flynna i wsp. na podstawie badań reprezentatywnych w każdym z 9 ocenianych krajów europejskich stwierdzili zbyt małą podaż witaminy D₃ w dziennych racjach pokarmowych. Dowodzi to, że w skali europejskiej, w tym również w Polsce i większości krajów UE, niedobór witaminy D₃ stanowi powszechny problem w każdej grupie wiekowej [30].

Przyczyn populacyjnej hipowitaminozy D₃ możemy dopatrywać się w błędach żywieniowych, braku suplementacji w okresie jesienno-zimowym czy mniejszej ekspozycji na słońce. Źródła witaminy D₃ w organizmie człowieka stanowi pożywienie oraz 7-dehydroksykalcyferol obecny w skórze.

Ilość syntetyzowanej witaminy D pod wpływem promieni słonecznych zależy od czasu przebywania na słońcu, stopnia pigmentacji skóry oraz różnic osobniczych [28]. W pożywieniu główne źródło witaminy D stanowią tłuste ryby (5–10 µg w 100 g), mięso, podroby, drób, przetwory mleczne (2 µg w 100 g). Ponadto w Polsce często wzbogaca się witaminą D margaryny oraz mleko modyfikowane dla niemowląt [28].

Niedobór witaminy D sprzyja rozwojowi kilku chorób o podłożu psychosomatycznym, w tym depresji, zaburzeń dwubiegunowych i schizofrenii [31]. Ponadto hipowitaminoza D powoduje wzrost poziomu hormonu przytarczycowego (PTH) w surowicy, co prowadzi z kolei do nadczynności przytarczyc.

Pierwotna nadczynność często towarzyszy zaburzeniom depresyjnym, a objawy chorobowe normalizują się po zastosowaniu odpowiedniego leczenia [32].

Witamina D jest niezbędna do utrzymania prawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz mineralizacji kości [31, 33, 34]. Jej rola polega na wzmocnieniu wchłaniania fosforu i wapnia z pożywienia, wyrównaniu nieprawidłowego stosunku tych składników, stymulowaniu uwalniania wapnia z kości oraz utrzymywaniu stałego poziomu wapnia w osoczu krwi [28].

Poza klasycznym znaczeniem witaminy D w utrzymaniu homeostazy mineralnej odgrywa ona ważną rolę w procesie neuroimmunomodulacji, neuroprotekcji, proliferacji komórek w rozwijającym się mózgu i embriogenezie [35].

Witamina D₃ wpływa na zwiększenie poziomu neurotropowych czynników wzrostu, m.in: NGF (czynnik wzrostu nerwów, ang. nerve growth factor), NT-3 (neurotrofina 3, ang. neurotrophin-3), GDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego, ang. glial cell line-derived neurotrophic factor).

Dysfunkcja wspomnianych neurotrofin może mieć znaczenie w patogenezie zaburzeń depresyjnych i schizofrenii [36]. Warto wspomnieć, że witamina D zwiększa syntezę γ-glutamylo-transpeptydazy, enzymu biorącego udział w syntezie glutationu i pełniącego funkcje antyoksydacyjne [37].

Sugeruje to, że witamina D może pełnić funkcje ochronne przed wolnymi rodnikami w OUN. U zwierząt narażonych na prenatalny niedobór witaminy D wykazano, że nastąpiły zmiany morfologiczne w mózgu, zaburzenia lokomocji oraz uczenia się i pamięci [38, 39].

U ludzi hipowitaminozę D we wczesnym okresie życia uznano za czynnik ryzyka rozwoju schizofrenii oraz stanu nasilonego neurotyzmu, który jest częstym objawem depresji [25, 40]. Sugeruje to, że witamina D wpływa na rozwój mózgu i funkcjonowanie poznawcze, co może mieć związek z występowaniem objawów depresyjnych w późniejszym okresie życia.

Ponadto witamina D jest zaangażowana w regulację rytmu snu i czuwania, którego zaburzenia obserwuje się u pacjentów cierpiących na różne zaburzenia afektywne [35]. Witamina D pełni więc wiele funkcji, które pokrywają się ze znaną patofizjologią depresji.

2.2 Receptor witaminy D

Funkcje witaminy D są regulowane przez receptor witaminy D, VDR (ang. vitamin D receptor), który należy do rodziny receptorów jądrowych i pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego. Przyłączenie kalcytriolu do receptora powoduje jego aktywację, co wiąże się ze zmianą jego konformacji przestrzennej.

Receptory VDR są zlokalizowane w wielu tkankach, gdzie biorą udział w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej, proliferacji komórek, współodpowiadają za funkcjonowanie układu immunologicznego [41]. Ich obecność stwierdzono ponadto w strukturach mózgowych takich jak: kora przedczołowa, hipokamp, wzgórze, podwzgórze, substancja czarna śródmózgowia [42].

U myszy posiadających niefunkcjonalny gen receptora witaminy D występowały zaburzenia lękowe [43]. U ludzi natomiast dysfunkcja tego receptora wiązała się z zaburzeniami nastroju i funkcji poznawczych, co może mieć związek z depresją.

Sugeruje to, że warianty genu kodującego VDR mogą być związane z odmiennymi zachowaniami w depresji oraz podatnością na zaburzenia funkcji poznawczych, co może wiązać się z wczesnym wystąpieniem objawów depresyjnych [44].

2.3 Niedobór witaminy D₃ a występowanie zaburzeń depresyjnych

Kjærgaard i wsp. w  populacyjnym badaniu przeprowadzonym w Norwegii w latach 2007–2008 wykazali, że niski poziom witaminy D₃ w surowicy jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia zaburzeń depresyjnych. Do oceny stanu psychicznego użyto skali SCL-10 (ang. Hopkins Symptoms Check List 10).

Za kryterium występowania depresji przyjęto wynik w skali SCL-10 ≥ 1,85. Związek pomiędzy niskim poziomem witaminy D₃ a występowaniem zaburzeń depresyjnych był istotny statystycznie także po uwzględnieniu czynników takich jak: płeć, aktywność fizyczna, choroby przewlekłe, pora roku, wiek czy wskaźnik BMI [45].

Podobnie w badaniach przeprowadzonych przez Berk i Jacka wykazano, że u osób z niskim wyjściowym poziomem witaminy D₃ częściej obserwuje się nasilone objawy depresyjne w porównaniu z osobami z wysokim poziomem tej witaminy w surowicy.

Pacjentów z obu grup poddano suplementacji D₃ w dawce 40 tys. IU na tydzień, podawaną przez 6 miesięcy. Po zakończeniu badania nie zaobserwowano jednak spadku nasilenia objawów depresyjnych w żadnej z badanych grup [35].

W zrealizowanej przez amerykańskich badaczy analizie zbadano zależności między poziomem witaminy D₃ a ryzykiem wystąpienia depresji w grupie osób chorujących na schorzenia układu sercowo-naczyniowego.

W badaniu wzięło udział 7 358 pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono: zawał mięśnia sercowego, zastoinową niewydolność serca, udar mózgu, przemijający udar niedokrwienny, migotanie przedsionków.

Osoby te nigdy nie cierpiały na depresję. Pacjentom biorącym udział w badaniu oceniono poziom witaminy D₃ oraz parathormonu (PTH) w surowicy. Średni czas obserwacji wynosił 1 rok.

Uczestnicy zostali podzieleni na 4 grupy ze względu na oznaczony poziom witaminy D₃: optymalny (> 50 ng/ml, n = 367), normalny (31–50 ng/ml, n = 2 264), niski (16–30 ng/ml, n = 3 402) oraz bardzo niski (≤ 15 ng/ml, n = 1 325). U 64,2% pacjentów stwierdzono niedobór witaminy D₃. Najwięcej przypadków depresji odnotowano w grupie pacjentów z bardzo niskim poziomem witaminy D₃.

W porównaniu z grupą pacjentów z prawidłowym poziomem tej witaminy ryzyko depresji było trzykrotnie większe u pacjentów z bardzo niskim poziomem witaminy D₃ i dwukrotnie większe u pacjentów z niskim poziomem wskazanej witaminy.

Wykazano również, że poziom witaminy D₃ stanowi czynnik pozwalający na przewidywanie wystąpienia zaburzeń depresyjnych niezależnie od poziomu PTH [46].

2.4 Suplementacja witaminy D₃ i wpływ na zaburzenia depresyjne

W badaniu randomizowanym wykazano, że stosowanie suplementacji witaminy D jednocześnie ze  standardowymi metodami leczenia depresji jest skuteczniejsze niż zastosowanie jedynie preparatów przeciwdepresyjnych [47]. Grupa badawcza otrzymywała 20 mg fluoksetyny i 1,5 tys. IU witaminy D₃ przez 8 tygodni, natomiast grupa kontrolna otrzymywała fluoksetynę i placebo.

Co 2 tygodnie dokonywano pomiaru nasilenia objawów za pomocą Inwentarza Depresji Becka, BDI (ang. Beck Depression Inventory). Inwentarz Depresji Becka to popularny kwestionariusz psychologiczny wykorzystywany do badania nasilenia depresji.

W przypadku BDI wynik 0–10 oznacza brak depresji lub obniżenie nastroju, 11–27 – depresję umiarkowaną, a 28 i więcej – depresję o ciężkim nasileniu [48]. W grupie, w której dołączono witaminę D₃, średnie wyniki w kwestionariuszach wynosiły 32,45 (BDI) na początku eksperymentu, a w chwili jego zakończenia 13,2 (BDI) [47].

Högberg i wsp. wykazali wpływ suplementacji na złagodzenie objawów depresyjnych w grupie nastolatków. W badaniu wzięły udział 54 osoby chore na depresję. Wszystkich uczestników zakwalifikowano do suplementacji witaminą D₃ przez 3 miesiące.

Przez pierwszy miesiąc podawano nastolatkom doustnie 4 tys. IU witaminy D₃ na dobę, następnie 2 tys. IU przez kolejne 2 miesiące. Do oceny stanu psychicznego użyto skali niedoboru witaminy D₃ przed suplementacją oraz po 3 miesiącach suplementacji.

Wykazano poprawę stanu psychicznego w zastosowanej skali – poziom witaminy D₃ wynosił średnio 41 na początku badania i 91 nmol/l (p < 0,001) po 3 miesiącach otrzymywania witaminy. Nastąpiła poprawa samopoczucia (p < 0,001), zmniejszenie uczucia przygnębienia, drażliwości, wahań nastroju, normalizacja snu, zwiększona zdolność koncentracji uwagi [49].

2.5 Suplementacja witaminy D₃ jako profilaktyka

Allen i wsp. wykazali, że suplementacja witaminy D₃ skutecznie poprawiała nastrój u osób zdrowych. W badaniu randomizowanym z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 44 ochotników, których podzielono na trzy grupy.

Pierwsza grupa badawcza otrzymywała dawkę 400 IU witaminy D₃ i witaminę A, druga 800 IU witaminy D₃ i witaminę A. Grupa kontrolna pobierała wyłącznie witaminę A. Po 5 dniach eksperymentu oceniono nastrój uczestników za pomocą kwestionariusza PANAS (ang. The Positive and Negative Affect Schedule) służącego do pomiaru zarówno pozytywnego, jak i negatywnego afektu i przedstawiającego te dwie składowe na oddzielnych subskalach (określanych odpowiednio jako PA i NA).

Średnie wyniki na skali PA w grupach otrzymujących witaminę D₃ mieściły się pomiędzy 35 a 37 punktów na 50 możliwych, podczas gdy wynik próby kontrolnej wynosił niecałe 29 punktów. Nie wykazano jednak różnicy między suplementacją dawką 400 IU a 800 IU [50].

Opublikowana w 2013 r. w British Journal of Psychiatry metaanaliza zaleciła jednak przeprowadzenie większej ilości badań, które potwierdziłyby stosowanie suplementacji witaminy D₃ w zapobieganiu depresji u osób zdrowych [51].

Autor:
dr n. med. Agata Kasprzyk
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

Źródła:

• • • 1. 1. World Health Organization. Depression. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression (stan z dn. 29.09.2020 r.).
         2. NFZ o zdrowiu – depresja. https://zdrowedane.nfz.gov.pl/pluginfile.php/266/mod_resource/content/1/nfz_o_zdrowiu_depresja.pdf (stan z dn. 29.09.2020 r.).
         3. Buchberger B., Huppertz H., Krabbe L., Lux B. et al.: Symptoms of depression and anxiety in youth with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2016. Vol. 70, 70-84.
         4. Gowda U., Mutowo M.P., Smith B.J., Wluka A.E., Renzaho A.M.N.: Vitamin D supplementation to reduce depression in adults: meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2015. Vol. 31, No. 3, 421-429.
         5. Berk M., Sanders K.M., Pasco J.A., Jacka F.N. et al.: Vitamin D deficiency may play a role in depression. Medical Hypotheses. 2007. Vol. 69, No. 6, 1316-1319.
         6. Pearce S.H.S., Cheetham T.D.: Diagnosis and management of vitamin D deficiency. https://www.bmj.com/content/340/bmj.b5664 (stan z dn. 29.09.2020 r.).
         7. Knekt P., Kilkkinen A., Rissanen H., Marniemi J. et al.: Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. Archives of Neurology. 2010. Vol. 67, No. 7, 808-811.
         8. Stumpf W.E., Sar M., Clark S.A., DeLuca H.F.: Brain target sites for 1,25-dihydroxyvitamin D3. Science. 1982. Vol. 215, No. 4538, 1403-1405.
         9. Eyles D.W., Smith S., Kinobe R., Hewison M., McGrath J.J.: Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. Journal of Chemical Neuroanatomy. 2005. Vol. 29, No. 1, 21-30.
         10. Fernandes de Abreu D.A., Eyles D., Féron F.: Vitamin D, a neuro-immunomodulator: Implications for neurodegenerative and autoimmune diseases. Psychoneuroendocrinology. 2009. Vol. 34, Suppl. 1, 265-277.
         11. Hasler G.: Patofizjologia depresji: czy mamy jakieś solidne dowody naukowe przydatne klinicystom? Postępy Psychiatrii i Neurologii. 2011. Tom 20, nr 1, 5–22.
         12. Belmaker R.H., Agam G.: Major depressive disorder. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra073096 (stan z dn. 29.09.2020 r.).
         13. Bewernick B.H., Schlaepfer T.E.: Chronic depression as a model disease for cerebral aging. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2013. Vol. 15, No. 1, 77-85.
         14. Manikandan S.: Agomelatine: A novel melatonergic antidepressant. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2010. Vol. 1, No. 2, 122-123.
         15. Adamczak-Ratajczak A.: Rytmy okołodobowe melatoniny i kortyzolu w wybranych chorobach neurologicznych. http://www.wbc.poznan.pl/Content/349114/index.pdf (stan z dn. 07.10.2020 r.).
         16. Skałba P., Szanecki W., Cieślik K.: Melatonina – stale odkrywany hormon. Ginekologia Praktyczna. 2006. Tom 14, nr 4, 22-25.
         17. Mocaër E., Delalleau B., Boyer P.A., de Bodinat C.: Development of a new antidepressant: agomelatine. Medicine Sciences. 2005. Vol. 21, No. 10, 888-893.
         18. Olié J.P., Kasper S.: Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2007. Vol. 10, No. 5, 661–673.
         19. Millan M.J., Gobert A., Lejeune F., Dekeyne A., et al.: The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003. Vol. 306, No. 3, 954-964.
         20. de Bodinat C., Guardiola-Lemaitre B., Mocaër E., Renard P., et al.: Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature Reviews Drug Discovery. 2010. Vol. 9, No. 8, 628–642.
         21. Lopes M.C., Quera-Salva M.A., Guilleminault C.: Non-REM sleep instability in patients with major depressive disorder: Subjective improvement and improvement of non-REM sleep instability with treatment (Agomelatine). Sleep Medicine. 2007. Vol. 9, No. 1, 33-41.
         22. Landowski J.: Agomelatyna – oryginalny lek przeciwdepresyjny. Psychiatria. 2012. Tom 9, nr 1, 11-20.
         23. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Cardinali D.P., Monti M.J.: Could agomelatine be the ideal antidepressant? Expert Review of Neurotherapeutics. 2006. Vol. 6, No. 11, 1595-1608.
         24. Wetterberg L.: Clinical importance of melatonin. Progress in Brain Research. 1979. Vol. 52, 539-547.
         25. Satyanarayanan S.K., Su H., Lin Y.W., Su K.P.: Circadian Rhythm and Melatonin in the Treatment of Depression. Current Pharmaceutical Design. 2018. Vol. 24, No. 22, 2549-2555.
         26. Hansen M.V., Danielsen A.K., Hageman I., Rosenberg J., Gögenur I.: The therapeutic or prophylactic effect of exogenous melatonin against depression and depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology. 2014. Vol 24, No. 11, 1719-1728.
         27. Fava M., Targum S.D., Nierenberg A.A., Bleicher L.S., et al.: An exploratory study of combination buspirone and melatonin SR in Major Depressive Disorder (MDD): A possible role for neurogenesis in drug discovery. Journal of Psychiatric Research. 2012. Vol. 46, No. 12, 1553-1563.
         28. Gawęcki J.: Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu. Tom 1. Wyd. 3. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2010.
         29. Zasady suplementacji i leczenia witaminą D – nowelizacja 2018. http://mavipuro.pl/jourarch/PN2018001.pdf (stan z dn. 10.10.2020 r.).
         30. Flynn A., Hirvonen T., Mensink G.B.M., Ocké M.C. et al.: Intake of selected nutrients from foods, from fortification and from supplements in various European countries. Food and Nutrition Research. 2009. Vol. 53, Suppl. 1, 1-53.
         31. Anuszewska E.L.: Nowe spojrzenie na witaminę D. https://www.pth.pl/userfiles/file/wit_d.pdf (stan z dn. 18.07.2020 r.).
         32. Petersen P.: Psychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1968. Vol. 28, No. 10, 1491-1495.
         33. Bouillon R., Verstuyf A., Verlinden L., Eelen G., Mathieu C.: Prospects for vitamin D receptor modulators as candidate drugs for cancer and (auto)immune diseases. Recent Results in Cancer Research. 2003. Vol. 164, 353-356.
         34. Holick M.F.: Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition. 2004. Vol. 80, Suppl. 6, 1678-1688.
         35. Berk M., Jacka F.: Preventive strategies in depression: gathering evidence for risk factors and potential interventions. British Journal of Psychiatry. 2012. Vol. 201, No. 5, 339-341.
         36. Angelucci F., Aloe L., Jiménez-Vasquez P., Mathé A.A.: Lithium treatment alters brain concentrations of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and glial cell line-derived neurotrophic factor in a rat model of depression. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2003. Vol. 6, No. 3, 225-231.
         37. Garcion E., Sindji L., Leblondel G., Brachet P., Darcy F.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 regulates the synthesis of gamma-glutamyl transpeptidase and glutathione levels in rat primary astrocytes. Journal of Neurochemistry. 1999. Vol. 73, No. 2, 859-866.
         38. Eyles D.W., Smith S., Kinobe R., Hewison M., McGrath J.J.: Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. Journal of Chemical Neuroanatomy. 2005. Vol. 29, No. 1, 21-30.
         39. . Hoogendijk W.J.G., Lips P., Dik M.G., Deeg D.J.H., et al.: Depression Is Associated With Decreased 25-Hydroxyvitamin D and Increased Parathyroid Hormone Levels in Older Adults. Archives of General Psychiatry. 2008. Vol. 65, No. 5, 508-512.
         40. Herrán A., Sierra-Biddle D., Cuesta M.J., Sandoya M., Vázquez-Barquero J.L.: Can personality traits help us explain disability in chronic schizophrenia? Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2006. Vol. 60, No. 5, 538-545.
         41. Kokot F., Ciechanowicz A.: Genetyka molekularna w chorobach wewnętrznych. Wyd. 1. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008.
         42. Lang F., Ma K., Leibrock C.B.: 1,25(OH)2D3 in Brain Function and Neuropsychiatric Disease. Neurosignals. 2019. Vol. 27, No. 1, 40-49.
         43. Kalueff A.V., Tuohimaa P.: Experimental modeling of anxiety and depression. Acta Neurobiologiae Experimentalis. 2004. Vol. 64, No. 4, 439-448.
         44. Przybelski R.J., Binkley N.C.: Is vitamin D important for preserving cognition? A positive correlation of serum 25-hydroxyvitamin D concentration with cognitive function. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2007. Vol. 460, No. 2, 202-205.
         45. Kjærgaard M., Joakimsen R., Jorde R.: Low serum 25-hydroxyvitamin D levels are associated with depression in an adult Norwegian population. Psychiatry Research. 2011. Vol. 190, No. 2–3, 221-225.
         46. May H.T., Bair T.L., Lappé D.L., Anderson J.L. et al.: Association of vitamin D levels with incident depression among a general cardiovascular population. American Heart Journal. 2010. Vol. 159, No. 6, 1037-1043.
         47. Khoraminya N., Tehrani-Doost M., Jazayeri S., Hosseini A., Djazayery A.: Therapeutic effects of vitamin D as adjunctive therapy to fluoxetine in patients with major depressive disorder. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2013. Vol. 47, No. 3, 271-275.
         48. Nowakowska-Domagala K., Adamiak G., Jabłkowska K., Lewandowska A. et al.: Deficyty poznawcze i zaburzenia depresyjne u chorych po udarze mózgu. Postępy Psychiatrii i Neurologii. 2009. Tom 18, nr 3, 255-262.
         49. Högberg G., Gustafsson S.A., Hällström T., Gustafsson T. et al.: Depressed adolescents in a case-series were low in vitamin D and depression was ameliorated by vitamin D supplementation. Acta Paediatrica. 2012. Vol. 101, No. 7, 779-783.
         50. Lansdowne A.T., Provost S.C.: Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter. Psychopharmacology. 1998. Vol. 135, No. 4, 319-323.
         51. Anglin R.E.S., Samaan Z., Walter S.D., McDonald S.D.: Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis. British Journal of Psychiatry. 2013. Vol. 202, 100-107.