Rak jajnika – poszukiwania nowych celów terapeutycznych

Biorąc pod uwagę częstość występowania nowotworów złośliwych narządów płciowych na świecie, nowotwory jajnika zajmują drugie miejsce. Rocznie odnotowuje się około 220 tys. nowych przypadków zachorowań oraz około 140 tys. zgonów.

Większą zachorowalność obserwuje się w krajach uprzemysłowionych Ameryki Północnej oraz Europy (5 miejsce pod względem częstości zachorowań i 4 pod względem częstości zgonów u kobiet chorych na nowotwory).

Natomiast w Polsce śmiertelność sięga rzędu 70%. Jest to prawie dwukrotnie więcej niż w raku piersi, który pojawia się znacznie częściej. Dzieje się tak, ponieważ pomimo coraz lepszych technik diagnostycznych jest wykrywany za późno, kiedy choroba znajduje się w zaawansowanym stadium rozwoju.

Powodem jest brak specyficznych objawów w początkowych stadiach choroby, nieswoistość późniejszych objawów, niekorzystna lokalizacja anatomiczna oraz brak specyficznych markerów wczesnej diagnozy [1, 2, 3].

Heterogenność nowotworów jajnika

Obecny stan wiedzy pozwala na stwierdzenie, że nowotwory jajnika nie są homogenną jednostką chorobową, lecz odznaczają się dużym zróżnicowaniem zarówno w obrazie morfologicznym, klinicznym, jak i pod względem histogenezy co wpływa na rozpoznanie i leczenie.

Zarówno złośliwe jak i łagodne nowotwory jajnika możemy podzielić na 3 główne kategorie: nowotwory nabłonkowe (ang. epithelial tumors), nowotwory z komórek rozrodczych (ang. germ cell tumors) oraz nowotwory ze sznurów płciowych (ang. sex cord-stromal tumors).

Ponad 90% wszystkich nowotworów złośliwych jajnika należy do pierwszej grupy. Powoduje to, że główny kierunek poszukiwań i badań jest skierowany na ten typ nowotworu. Obejmuje on kilka typów histologicznych, które różnią się pochodzeniem komórkowym, patogenezą, ekspresją genową i rodzajem mutacji co m.in. przekłada się na późniejsze rokowania.

Wyróżniamy typ:

■ surowiczy (SOC, ang. serous ovarian carcinoma) – stanowi ok. 70% wszystkich przypadków, z czego ponad 90% są to źle rokujące, nisko zróżnicowane raki surowicze (HGSOC, ang. high-grade serous ovarian carcinoma), a jedynie mniej niż 5% dotyczy dobrze zróżnicowanego raka surowiczego (LGSOC, ang. low-grade serous ovarian carcinoma) o lepszym rokowaniu,

■ endometrioidalny (ENOC, ang. endometrioid ovarian carcinoma) – ok. 10% przypadków, wykazuje lepsze rokowania niż w typie surowiczym,

■ jasnokomórkowy (CCOC, ang. clear cell ovarian carcinoma) – ok. 10% przypadków, charakteryzuje go większa nawrotowość od innych typów histologicznych,

■ śluzowy MOC (MOC, ang. mucinous ovarian carcinoma) – ok. 3% przypadków.

Możemy również wymienić typ przejściowokomórkowy (guzy Brennera), niezróżnicowany oraz mieszany [1, 4, 5].

Standardowa terapia w raku jajnika obejmuje maksymalną cytoredukcję guza oraz chemioterapię opartą na związkach platyny i/lub paklitakselu.

Jednak rozwój oporności na chemioterapię u kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika staje się coraz powszechniejszy, znacząco wpływając na efektywność zastosowanej terapii. Powoduje to intensywne poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod leczenia, które będą w stanie przezwyciężyć ten problem [4, 6].

Inhibitory angiogenezy

Przebieg angiogenezy w guzach nowotworowych sprawia, że w rozwijającym się systemie naczyń krwionośnych dochodzi do ciągłego rozwoju nowych naczyń, które zapewniają przeżycie komórkom nowotworowym, rozrost guza i powstawanie przerzutów.

Zdolność do indukowania i podtrzymania tego procesu jest jedną z cech charakterystycznych nowotworów. Angiogeneza jest ściśle kontrolowanym i niezwykle dynamicznym procesem regulowanym m.in. przy udziale czynników wzrostu, cytokin, metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (matryksyn) czy integryn.

Najlepiej poznana jest rodzina VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. W normalnych warunkach VEGF jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania jajników, chociażby w rozwoju pęcherzyka jajnikowego, a w dalszej kolejności w owulacji.

Oprócz VEGF na proces tworzenia nowych naczyń wpływa także czynnik wzrostu fibroblastów (FGF, ang. fibroblast growth factor), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor) oraz angiopoetyny, a ich nadekspresja powoduje, że cały proces nabiera cech patologicznych.

W raku jajnika koreluje to z rozrostem guza, jego zezłośliwieniem i złymi rokowaniami. W związku z tym prowadzone są intensywnie badania nad inhibitorami angiogenezy jako nowymi formami leczenia w raku jajnika [7,8,9,10].

Najbardziej znanym inhibitorem jest bewacizumab będący humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym. Skierowany przeciwko VEGF zapobiega jego przyłączeniu do receptora. Prowadzi to do regresji powstałych naczyń, zahamowania tworzenia nowych i redukcji ciśnienia śródmiąższowego guza przez co zwiększa się efektywność standardowej chemioterapii.

Obecnie bewacyzumab w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem jest zatwierdzony w pierwszej linii leczenia chorych z zaawansowanym rakiem jajnika, jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (stadium IIIB, IIIC i IV wg FIGO, ang. International Federation of Gynecology and Obstetrics – Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa).

Ponadto bewacyzumab w skojarzeniu ze standardową chemioterapią jest zatwierdzony w leczeniu chorych z nawrotem zarówno wrażliwego, jak i opornego na związki platyny raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej.

Obecnie największym wyzwaniem terapii antyangiogennej oprócz toksyczności i wysokich kosztów leczenia jest rozwijająca się oporność na zastosowaną terapię [7, 8, 9, 11].

Cediranib jest natomiast inhibitorem receptorów dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1-3). Niestety wyniki kilku przeprowadzonych badań III fazy, skierowanych przeciwko różnym nowotworom okazały się niezadowalające.

Jedynie w przypadku badania III fazy (ICON6), które obejmowało kobiety z nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika zaobserwowano obiecujące wyniki dla cediranibu w połączeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny [7, 8].

Kolejnym związkiem rokującym w przypadku raka jajnika jest pazopanib będący inhibitorem kinaz tyrozynowych receptora VEGFR1-3, receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDFGRα i 𝛽) oraz receptora c-Kit.

W randomizowanych badaniach II i III fazy u pacjentów zarówno z wrażliwym, jak i opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika uzyskano wydłużenie okresu wolnego od progresji choroby. Niestety całkowite przeżycie (OS, ang. overall survival) nie uległo poprawie. Dlatego ważne jest przeprowadzenie kolejnych badań [7, 8].

Nintedanib jest potrójnym inhibitorem angiokinazy ukierunkowanym na receptory VEGFR1-3, PDFGRα i 𝛽 oraz FGFR1-3 (receptory czynnika wzrostu fibroblastów), który zarówno w badaniach przedklinicznych oraz klinicznych wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową w kilku rodzajach nowotworów.

Zastosowany w połączeniu z paklitakselem i karboplatyną w pierwszej linii leczenia kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika znacząco wydłużał okres wolny od progresji choroby. W przypadku raka jajnika prowadzone są kolejne badania II (METRO-BBIF, NCT01669798) i III fazy (LUME-Ovar 1) [7, 8, 12, 13].

Proangiogenne działanie wykazuje również angiopoetyna 1 i 2, która łącząc się z receptorem Tie-2 indukują proliferację, dojrzewanie i przeżycie komórek śródbłonka. Inhibicja tych białek daje dodatkową możliwość zahamowania angiogenezy, zwłaszcza w połączeniu z inhibitorami VEGF na które coraz częściej nowotwory rozwijają oporność.

Trebananib jest białkem fuzyjnym wiążącym angiopoetynę 1 i 2 przez co zapobiega ich połączeniu z receptorem. Obecnie w II fazie badań klinicznych znajduje się trebananib w skojarzeniu z paklitakselem u chorych z zaawansowanym, nawrotowym rakiem jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej [8, 9, 14].

Inhibitory receptora folianowego α

Receptor folianowy α (FRα) uczestniczy w transporcie folianów, niezbędnych w procesie replikacji DNA, do wnętrza komórek. Wzrost i rozwój komórek nowotworowych również zależy od dostępności kwasu foliowego, którego zwiększone ilości są dostarczane dzięki receptorowi FRα.

Wynika to z nadekspresji tego receptora w nowotworach nabłonkowych, np. piersi, płuc, jajnika, jelita grubego. W raku jajnika obserwuje się nadekspresję nawet w 90% przypadków co stwarza potencjalne możliwości terapeutyczne dla inhibitorów FRα.

Obecnie w fazie badań znajduje się farletuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie do receptora FRα [7,8,9]. Dzięki nadekspresji receptora FRα w komórkach nowotworowych istnieje również możliwość selektywnego dostarczania do nich leku poprzez tworzenie koniugatów z cząsteczkami folianów.

Pozwala to na bezpośrednie atakowanie guza czego przykładem jest vintafolide będący folianem skoniugowanym z alkaloidem Vinca [4,7,8,9].

Inhibitory PARP

Polimeraza poli (ADP-rybozy) (PARP, ang. poly(ADP-ribose) polymerase) jest rodziną 18 enzymów, z których największą aktywność wykazuje PARP-1 i PARP-2. Biorą one udział m.in. w naprawie jednoniciowych pęknięć DNA.

Natomiast białka kodowane przez geny podatności na raka piersi BRCA1 i BRCA2 (BRCA, ang. breast cancer susceptibility 1 i 2) uczestniczą w naprawie podwójnych pęknięć DNA na drodze rekombinacji homologicznej. Mutacja genów BRCA1 i BRCA2 zaburza zdolność naprawy DNA i może prowadzić do rozwoju nowotworów piersi, jajnika, trzustki i prostaty.

W przypadku raka jajnika prawdopodobieństwo sięga 30–50% dla nosicieli mutacji BRCA1 i 15–30% dla nosicieli mutacji BRCA2. Obecnie poszukuje się czynników blokujących mechanizmy naprawcze DNA, a nadziei upatruje się w inhibitorach polimerazy PARP.

Kiedy dochodzi do blokowania PARP pojawiają się pojedyncze uszkodzenia nici DNA, które podczas replikacji mogą prowadzić do przeniesienia uszkodzeń na drugą nić. W przypadku mutacji genów BRCA1 lub BRCA2 stosowanie inhibitorów PARP uniemożliwia naprawę DNA i prowadzi do śmierci komórki.

Ponadto inhibitory PARP wykazują toksyczność w przypadku mutacji innych genów, np. ATM, ATR, RAD51, NBS1, które również biorą udział w naprawie DNA. Zarejestrowanymi inhibitorami PARP w leczeniu raka jajnika u pacjentek z dziedziczną i/lub somatyczną mutacją BRCA jest olaparib, niraparib i rucaparib. Ponadto cały czas badane są nowe cząsteczki będące inhibitorami PARP w terapii różnych nowotworów, m. in. w raku jajnika – talazoparib i veliparib [15,16].

Inhibitory EGFR i HER-2

Rodzina receptorów ErbB obejmuje 4 zbliżone strukturowo i funkcjonalnie receptory kinazy tyrozynowej: receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR/HER1/ErbB1), receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2/neu/ErbB2), HER3/ ErbB3 i HER4/ErbB4.

Są to przezbłonowe białka, które biorą udział w przekazywaniu sygnałów z zewnątrz i aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych co wpływa m.in. na różnicowanie, proliferację i przeżycie komórek.

Nawet do 70% chorych na raka jajnika wykazuje nadekspresję EGFR, która wiąże się ze złymi rokowaniami. W mniejszym stopniu występuje nadekspresja HER2. Stąd duże nadzieje związane z inhibitorami tych receptorów w walce z rakiem jajnika.

Niestety zarówno inhibitory EGFR, np. gefitinib, erlotynib, lapatynib oraz inhibitory HER2, np. trastuzumab, pertuzumab jak na razie nie przyniosły zadowalających rezultatów w badaniach klinicznych nad rakiem jajnika [7,8,17].

Autor: mgr farm. Magdalena Taperek
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

Artykuł pochodzi z 48. Wydania kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

• • • 1. 1. 1. Reid B. M., Permuth J. B., Sellers T. A.: Epidemiology of ovarian cancer: a review, Cancer Biol.Med. 2017; 14(1): 9–32.
            2. Czekierdowski A.: Nowoczesna ultrasonografia i modele prognostyczne w przedoperacyjnym różnicowaniu nowotworów jajnika, „Ginekologia i Perinatologia Praktyczna” 2016; 1(4): 152–161.
            3. Sosińska P., Mikuła-Pietrasik J., Kuczmarska A., i wsp.: Wewnątrzotrzewnowa inwazyjność raka jajnika z perspektywy komórkowej i molekularnej, Ginekol. Pol. 2015; 86: 782–786.
            4. Kujawa K.A., Lisowska K.M, Rak jajnika – od biologii do kliniki, Postepy Hig Med Dosw. 2015; 69: 1275–1290.
            5. Chen V.W., Ruiz B., Killeen J.L., i in., Pathology and Classification of Ovarian Tumors, Cancer Supplement. 2003; 97(10): 2631–2642.
            6. Basta A., Bidziński M., Bieńkiewicz A., i in., Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka jajnika, Curr Ginecol Oncol. 2017; 15(1): 5–23.
            7. Cortez A.J., Tudrej P., Kujawa K.A., i in., Advances in ovarian cancer therapy, Cancer Chemother Pharmacol. 2018; 81(1): 17–38.
            8. Lopez J., Banerjee S., Kaye S.B., New developments in the treatment of ovarian cancer-future perspectives, Ann Oncol. 2013; 24(10); 69–76.
            9. Schmid B.C., Oehler M.K., New perspectives in ovarian cancer treatment, Maturitas. 2013; 77: 128–136.
            10. Karczmarek-Borowska B., Trelińska-Nowosad T., Karolewski K., i in., Leczenie celowane w raku jajnika – na jakim etapie jesteśmy?, „Współczesna Onkologia” 2007; 11(10): 492–497.
            11. Charakterystyka produktu leczniczego Avastin, dostępna w Internecie: https://www.ema.europa.eu dostęp 30.06.2019 r.
            12. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov dostęp 30.06.2019 r.
            13. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov dostęp 30.06.2019 r.
            14. Kurzyk A., Angiogeneza – możliwości, problemy, perspektywy, „Postępy Biochemii” 2015; 61(1): 25–34.
            15. Kluzek K., Białkowska A., Koczorowska A., i in., Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) w terapii nowotworów z mutacjami BRCA1/2, Postepy Hig Med Dosw. 2012; 66: 372–384.
            16. Kruczała M.A., Grela-Wojewoda A., Cedrych I., Inhibitory PARP terapii raka jajnika, Ginekol. Pol. 2016; 87: 131–134.
            17. Wojtukiewicz M.Z., Sierko E., Szambora P., Patofizjologiczne podstawy terapii ukierunkowanej na zahamowanie funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), Onkol. Prak. Klin. 2010; 6(5): 217–227.