Peptydy przeciwnowotworowe i ich potencjalne zastosowanie w chemioterapii – część I

Peptydy stanowią nową klasę potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Związki te, zawierające zwykle od 10 do 60 aminokwasów, są uważane za bezpieczne, skuteczne, wysoce selektywne i dobrze tolerowane, o atrakcyjnych profilach farmakologicznych. Mogą one hamować zarówno proliferację lub migrację komórek nowotworowych, jak i tworzenie się nowotworowych naczyń krwionośnych, są więc bardzo obiecującymi substancjami do stosowania w chemioterapii. Terapie oparte na peptydach mogą potencjalnie leczyć różne rodzaje nowotworów, w tym wielolekooporne lub wolno rosnące, niewrażliwe na konwencjonalną chemioterapię. Po podsumowaniu ogólnych właściwości i klasyfikacji peptydów, w niniejszym opracowaniu skupiono się na najnowszych osiągnięciach i postępach w zakresie ich modyfikacji i potencjału terapeutycznego. Zebrane tu informacje mogą dostarczyć wiedzy na temat właściwości, zastosowania i nowych możliwości terapii przeciwnowotworowych z zastosowaniem peptydów, a także pomysłów na dalsze badania w tej dziedzinie.

Zapraszamy do zapoznania się z pierwszą częścią artykułu.

1. Wprowadzenie

Podczas pandemii COVID-19 nowotwory i sposoby ich leczenia wydają się tematem odległym i trochę przebrzmiałym. Tymczasem świat się nie zatrzymał, ludzie chorują i umierają z różnych przyczyn, choć nie jest to codziennym tematem pierwszych stron gazet. W raportach Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization) podaje się, że rak, jako druga główna przyczyna śmierci na świecie, był odpowiedzialny za blisko 9,6 mln zgonów w 2018 r. [1].

Wczesna prawidłowa diagnoza i odpowiednia terapia pozwalają uzyskać wysoki wskaźnik wyleczalności, nawet jeśli komórki nowotworowe przeniosły się do innych części ciała. Niestety, stosowane leki mają często dużo szkodliwych skutków ubocznych, a te bardziej precyzyjne i bezpieczne są bardzo drogie.

Co więcej, sytuacja ulega pogorszeniu z uwagi na to, że wiele nowych nowotworów powstaje w wyniku działania bakteryjnych i wirusowych czynników etiologicznych [2]. Fakt ten, w połączeniu ze wzrostem oporności na terapeutyki przeciwdrobnoustrojowe, a zwłaszcza zjawisko wielolekooporności, budzi obawy, stąd też pilna potrzeba odkrywania nowych przeciwnowotworowych środków terapeutycznych [1].

W terapii przeciwnowotworowej coraz większym zainteresowaniem cieszą się peptydy. Te zbudowane z aminokwasów związki są uważane za bezpieczne, skuteczne, wysoce selektywne i dobrze tolerowane, przy tym wykazujące atrakcyjne profile farmakologiczne [3].

Peptydy terapeutyczne mają kilka ważnych zalet w porównaniu z białkami lub przeciwciałami. Są niewielkich rozmiarów, co umożliwia ich przenikanie do błon komórkowych. Mają również wysoką aktywność, selektywność i powinowactwo, minimalne interakcje z innymi lekami oraz różnorodność biologiczną i chemiczną.

Dodatkową korzyścią stosowania peptydów w leczeniu jest to, że nie kumulują się w określonych narządach (np. w nerkach czy wątrobie), co może pomóc w zminimalizowaniu ich toksycznych działań ubocznych [4]. Można je również szybko syntetyzować i łatwo modyfikować [5], są też mniej immunogenne niż rekombinowane przeciwciała czy białka [6].

W przypadku chorób nowotworowych peptydy mogą hamować proliferację lub migrację komórek nowotworowych oraz tworzenie się nowotworowych naczyń krwionośnych. Mogą być stosowane w różnych postaciach, także jako nośniki leków cytotoksycznych, szczepionek, hormonów i radionuklidów [7]. Rozwinięta technologia syntezy w fazie stałej zmniejsza koszty produkcji i ułatwia otrzymywanie nowych, odpowiednio zmodyfikowanych struktur o oczekiwanej aktywności.

Oczywiście peptydy terapeutyczne mają też pewne istotne wady. Należą do nich: niestabilność związana z niewielką lub żadną odpornością na rozszczepienie przez proteazy surowicy in vivo [6], krótki okres półtrwania, niska biodostępność oraz wyzwania produkcyjne i wytwórcze [4]. Podsumowanie mocnych i słabych stron peptydów terapeutycznych przedstawia Tabela 1.

Tabela 1. Zalety i wady peptydów terapeutycznych według Marqusa i wsp. [4].

Zalety	Wady
Wysoka selektywność i specyficzność działania Duża siła działania Szeroki zakres celów molekularnych Niska toksyczność Mało efektów ubocznych Niska kumulacja w tkankach Duża różnorodność chemiczna i biologiczna	niestabilność metaboliczna podatność na hydrolizę i utlenienie słaba rozpuszczalność krótki czas półtrwania i szybka eliminacja niska biodostępność podawania ustnego niska przenikalność przez błony komórkowe wysoki koszt produkcji

Badania nad peptydami przeciwnowotworowymi (ACP, ang. anticancer peptides) przeżywają obecnie renesans także z powodów komercyjnych. Przykładowo terapia raka prostaty preparatem Lupron^TM z Abbott Laboratories, opartym na peptydach, osiągnęła globalną sprzedaż w 2011 r. na poziomie ponad 2,3 mld USD [8].

Na rynku amerykańskim znajduje się ponad 60 leków peptydowych zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration) i liczba ta stale wzrasta. Przeszukanie amerykańskiej bazy danych National Institutes of Health Clinical Trials według sformułowania „peptydy przeciwnowotworowe” wykazało 1002 badania kliniczne prowadzone w 2019 r. oparte na peptydach, ukierunkowane na różne typy nowotworów [9].

Do nowych substancji poddawanych badaniom klinicznym należy Bryostatin 1, jeden z najliczniejszych i najlepiej zbadanych peptydów z rodziny bryostatyn. Związek ten wykazał aktywność przeciwnowotworową w badaniach fazy I u chorych na czerniaka złośliwego, chłoniaka i raka jajnika [10, 11]. Na uwagę zasługuje też kontrowersyjny preparat Aplidin^® (plitydepsyna), przeznaczony do leczenia szpiczaka mnogiego.

Według wyników naukowców amerykańskich, jest on dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, a jego toksyczność w zakończonych badaniach klinicznych I fazy była niska. Prowadzone obecnie badania II fazy obejmują wpływ preparatu na zaawansowanego raka rdzenia tarczycy, zaawansowanego czerniaka złośliwego, małokomórkowego raka płuca i zaawansowanego raka nerki [12].

Wyniki nie były jednoznaczne i Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP, ang. Committee on Medicinal Products for Human Use) wydał negatywną opinię, zalecając odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Hiszpanii produktu leczniczego Aplidin^® firmy PharmaMar w 2018 r. [13].

Interesujący, choć niedotyczący bezpośrednio tematu tego artykułu, jest fakt, że firma PharmaMar w 2019 r. na początku pandemii koronawirusa SARS-CoV-2 przeprowadziła badania in vitro wpływu preparatu na COVID-19. Wyniki badań były na tyle obiecujące, że Hiszpańska Agencja Leków i Wyrobów Medycznych wydała zgodę na przeprowadzaną obecnie drugą fazę badań klinicznych u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 [14].

Wśród leków peptydowych, które w ostatnich latach pojawiły się na rynku, można też wymienić stosowany w terapii szpiczaka mnogiego Kyprolis^®, a u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki – SomaKit TOC^® lub Lutathera^® [9].

Podsumowując, peptydy przeciwnowotworowe stanowią obiecującą alternatywę dla konwencjonalnej chemioterapii przeciwnowotworowej i warto im się bliżej przyjrzeć.

2. Klasyfikacja peptydów przeciwnowotworowych

Peptydy o działaniu przeciwnowotworowym zawierają zwykle od 10 do 60 aminokwasów. Smolarczyk i wsp. kwalifikują tę nową klasę leków przeciwnowotworowych według ich pochodzenia [15].

Peptydy przeciwbakteryjne izolowane z różnych organizmów charakteryzują się wysoką hydrofobowością i dodatnim ładunkiem całej cząsteczki, co pozwala na preferencyjne wiązanie z komórką nowotworową skutkujące jej śmiercią.

Peptydy syntetyczne projektowane są tak, by wiązały się selektywnie z konkretnymi celami w komórkach nowotworowych [15]. Boohaker i wsp. wyodrębniają, jako dodatkową grupę, peptydy penetrujące do komórek [5].

2.1. Peptydy przeciwdrobnoustrojowe o działaniu przeciwnowotworowym

Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP, ang. antimicrobial peptides) to związki, które występują naturalnie we wszystkich żywych organizmach i mają specyficzne właściwości. Stanowią część wrodzonego mechanizmu obrony immunologicznej (np. defensyny i cewelcydyny) [16]. Najczęściej posiadają wypadkowe ładunki dodatnie całej cząsteczki i tworzą struktury amfipatyczne w niepolarnych rozpuszczalnikach.

Poprzez oddziaływania elektrostatyczne wiążą się one z ujemnie naładowanymi błonami komórkowymi bakterii, zaburzając ich funkcję [17], co prowadzi do śmierci tych prokariotów [18]. Peptydy te celują w błony komórkowe raka i mogą indukować śmierć komórek przez nekrozę lub apoptozę. W procesie nekrozy AMP kierują cząsteczki o ujemnym ładunku na błonę komórkową raka i powodują zanikanie komórek, podczas gdy w procesie apoptozy powodują rozerwanie błony mitochondrialnej [5].

Peptydem o oryginalnym mechanizmie działania jest magainina, która pochodzi ze skóry afrykańskiej żaby pazurowej Xenopus laevis. Magaininy są zbudowane z 21-27 aminokwasów i wykazują silne właściwości przeciwnowotworowe.

Lehmann i wsp. zaobserwowali, że magainina II jest cytotoksyczna dla komórek raka pęcherza moczowego człowieka, niszcząc je przez indukowanie porów w błonie osoczowej [19]. Także peptydy NRC-3 i NRC7, pochodne pleurocydyny wyizolowanej z flądry zimowej Pleuronectes americanus, są cytotoksyczne wobec komórek raka piersi przez zakłócanie integralności błony komórkowej [20].

Jedna z buforyn, związków pochodnych od wyizolowanego peptydu pochodzącego z żołądka Bufo gargarizans (gatunek ropuchy), jest cytotoksyczna wobec komórek raka szyjki macicy (HeLa, ang. human cervical carcinoma) i białaczki (leukaemia – Jurkat cells) in vitro, gdyż wchodzi w interakcję z gangliozydami na błonie osocza, indukując w tych komórkach apoptotyczny szlak zewnątrzpochodny [21].

2.2. Peptydy penetrujące do komórek

Peptydy penetrujące komórki (CPP, ang. cell penetrating peptides) są krótkimi peptydami zawierającymi zwykle do 40 reszt aminokwasowych. Ich wspólną cechą jest zdolność do penetrowania błony komórkowej i przenikania do wnętrza komórki niemalże wszystkich testowanych pod tym kątem komórek zwierząt, roślin, drożdży i bakterii. Do ich ogólnych właściwości zalicza się też niską toksyczność. Mają zdolność transportu związków o zróżnicowanych strukturach, co stanowi obiecujący mechanizm dostarczania leków [22].

CPP mają charakter hydrofobowy i są pobierane przez komórkę albo w procesie niezależnym od energii (translokacja bezpośrednia), albo zależnym od energii. Internalizacja tych peptydów zależy od kilku czynników, m.in. od wielkości transportowanego ładunku, temperatury, stężenia peptydów i typu komórki [4].

Przykładem CPP jest transaktywator transkrypcji (Tat, ang. trans-activator of transcription). Peptyd Tat pochodzi z ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV, ang. human immunodeficiency virus) i łatwo przenika przez błonę komórkową [4]. Ładunki wewnątrzkomórkowe przenoszone przez ten peptyd przez błonę osocza obejmują oligonukleotydy, liposomy, środki terapeutyczne, małe interferujące RNA (siRNA, ang. small interfering RNA) i kwasy nukleinowe [4].

Tat kowalencyjnie połączony z nanocząstkami złota wzbogaconymi lutetem-177 jest stosowany w radioterapii [23]. Modyfikowane nanorurki złota, dzięki nośnikowi, jakim jest Tat, dostarczają selektywnie związki fotouczulające do tkanek nowotworowych [24]. Badania in vivo liposomów modyfikowanych za pomocą peptydu Tat potwierdziły ich selektywność wobec komórek glejaka [25].

Innym przykładem jest opracowany przez Lima i wsp. [26] nowy CPP o nazwie BR2 i strukturze opartej na motywie buforyny IIb. Peptyd ten był cytotoksyczny przeciwko komórkom HeLa, komórkom ludzkiego raka jelita grubego HCT116 i komórkom czerniaka myszy B16-F10, nie wykazywał cytotoksyczności wobec ludzkich keratynocytów HaCat i ludzkich fibroblastów BJ.

Wykazano, że peptydy BR2 wchodzą w interakcje z gangliozydami na błonie komórkowej komórek nowotworowych [26]. Badanie przenikania doksorubicyny sprzężonej z peptydem Tat wykazało zdolność przenikania cząsteczki do opornych na leki komórek nowotworowych, takich jak ludzki rak piersi (MCF-7 i MCF7/ADR), oraz złośliwych komórek prostaty AT3B1 szczurów, co prowadziło do ich śmierci [27].

Potwierdzone i obiecujące wyniki badań in vitro i in vivo wskazują na potencjalne możliwości zastosowania CPPs w terapii i diagnostyce. Dotychczas nie ma żadnej terapii wykorzystującej peptydy penetrujące do komórek, ale wiele peptydów poddawanych jest badaniom klinicznym. W kierunku aktywności przeciwnowotworowej badany jest wywodzący się z azuryny 28-aminokwasowy peptyd p28, który po przeniknięciu do jądra komórki nowotworowej wiąże się z białkiem hamującym rozwój nowotworu P53.

Może to obniżyć poziom kinazy zależnej od cykliny 2 (CDK2, ang. cyclin-dependent kinase 2) i cykliny A1 oraz zatrzymać wzrost guza w fazie cyklu komórkowego G2/M, poprzez apoptozę komórki [28]. Te badania kliniczne I fazy wykazały, że p28 wykazuje aktywność przeciwnowotworową i minimalną toksyczność bez immunogenności oraz jest dobrze tolerowany, także przez pacjentów, którzy nie zareagowali na wcześniejsze leczenie.

Pierwsza faza badań w kierunku leczenia pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem także dała dobre wyniki. Badania kliniczne II fazy wykazują, że p28 działając angiogennie wzmaga hamowanie cyklu komórkowego i zmniejsza proliferację komórek nowotworowych [28].

2.3. Peptydy ukierunkowane

Trzecią grupą peptydów są peptydy ukierunkowane na nowotwór (TTP, ang. tumor-targeting peptides). Są to peptydy rozpoznające konkretne cele molekularne, takie jak receptory występujące na błonie komórkowej guza [5].

Przykładowo, peptyd RGD zawiera sekwencję Arg-Gly-Asp, która rozpoznaje i łączy się z integryną ανβ3 i ανβ5 zlokalizowaną na błonie komórkowej raka płuca, czerniaka, nowotworów mózgu, raka jajnika czy komórek raka piersi [4]. Peptyd ten (RGD) może być stosowany jako nośnik do podawania leków ze względu na jego zdolność do przenikania do komórki [29].

Innym peptydem TTP jest NGR, tj. zawierający sekwencję aminokwasową Asn-Gly-Arg, który wiąże się selektywnie do układu naczyniowego guza in vivo, a receptorem jest aminopeptydaza N (APN; znana również jako CD13), obecna w takich nowotworach, jak rak śluzówki żołądka, rak trzustki i niedrobnokomórkowy rak płuc [30].

Autorka
dr hab. n. farm. Danuta Drozdowska
Zakład Chemii Organicznej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Artykuł został opublikowany w 53. Wydaniu kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. 1. World Health Organization. Cancer. https://www.who.int (stan z dn. 25.08.2020 r.).
                  2. Vedham V., Divi R.L., Starks V.L., Verma M.: Multiple infections and cancer: implications in epidemiology. Technology in Cancer Research & Treatment. 2014. Vol. 13, No. 2, 177-194.
                  3. Shoombuatong W., Schaduangrat N., Nantasenamat C.: Unraveling the bioactivity of anticancer peptides as deduced from machine learning. EXCLI Journal. 2018. Vol. 17, 734-752.
                  4. Marqus S., Pirogova E., Piva T.J.: Evaluation of the use of therapeutic peptides for cancer treatment. Journal of Biomedical Science. 2017. Vol. 24, No. 1, 21.
                  5. Boohaker R.J., Lee M.W., Vishnubhotla P., Perez J.M., Khaled A.R.: The use of therapeutic peptides to target and to kill cancer cells. Current Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 19, No. 22, 3794-3804.
                  6. McGregor D.P.: Discovering and improving novel peptide therapeutics. Current Opinion in Pharmacology. 2008. Vol. 8, No. 5, 616-619.
                  7. Thundimadathil J.: Cancer treatment using peptides: current therapies and future prospects. Journal of Amino Acids. 2012. Vol. 2012, 967347.
                  8. Fosgerau K., Hoffmann T.: Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discovery Today. 2015. Vol. 20, No. 1, 122-128.
                  9. Pan X., Xu J., Jia X.: Research progress evaluating the function and mechanism of anti-tumor peptides. Cancer Management and Research. 2020. Vol. 12, 397-409.
                  10. Kollár P., Rajchard J., Balounová Z., Pazourek J.: Marine natural products: bryostatins in preclinical and clinical studies. Pharmaceutical Biology. 2014. Vol. 52, No. 2, 237-242.
                  11. Wali A.F., Majid S., Rasool S., Shehada S.B., et al.: Natural products against cancer: Review on phytochemicals from marine sources in preventing cancer. Saudi Pharmaceutical Journal. 2019. Vol. 27, No. 6, 767-777.
                  12. Kitagaki J., Shi G., Miyauchi S., Murakami S., Yang Y.: Cyclic depsipeptides as potential cancer therapeutics. Anti-Cancer Drugs. 2015. Vol. 26, No. 3, 259-271.
                  13. European Medicines Agency. Aplidin. https://www.ema.europa.eu (stan z dn. 26.08.2020 r.).
                  14. Harrison C.: Drug researchers pursue new lines of attack against COVID-19. https://www.nature.com (stan z dn. 26.08.2020 r.).
                  15. Smolarczyk R., Cichoń T., Szala S.: Peptydy – nowa klasa leków przeciwnowotworowych. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 2009. Tom 63, 360-368.
                  16. Bowdish D.M.E., Davidson D.J., Hancock R.E.W.: Immunomodulatory properties of defensins and cathelicidins. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2006. Vol. 306, 27-66.
                  17. Lien S., Lowman H.B.: Therapeutic peptides. Trends in Biotechnology. 2003. Vol. 21, No. 12, 556-562.
                  18. Marr A.K., Gooderham W.J., Hancock R.E.W.: Antibacterial peptides for therapeutic use: obstacles and realistic outlook. Current Opinion in Pharmacology. 2006. Vol. 6, No. 5, 468-472.
                  19. Lehmann J., Retz M., Sidhu S.S., Suttmann H., et al.:. Antitumor activity of the antimicrobial peptide magainin II against bladder cancer cell lines. European Urology. 2006. Vol. 50, No. 1, 141-147.
                  20. Hilchie A.L., Doucette C.D., Pinto D.M., Patrzykat A., Douglas S., Hoskin D.W.: Pleurocidin-family cationic antimicrobial peptides are cytolytic for breast carcinoma cells and prevent growth of tumor xenografts. Breast Cancer Research. 2011. Vol. 13, No. 5, 102.
                  21. Lee H.S., Park C.B., Kim J.M., Jang S.A., et al.: Mechanism of anticancer activity of buforin IIb, a histone H2A-derived peptide. Cancer Letters. 2008. Vol. 271, No. 1, 47-55.
                  22. Lipiński W., Kolesińska B.: Modulowanie właściwości peptydów penetrujących do komórek. Wiadomości Chemiczne. 2017. Tom 71, nr 9-10, 695-725.
                  23. Jiménez-Mancilla N., Ferro-Flores G., Santos-Cuevas C., Ocampo-Garcia B., et al.: Multifunctional targeted therapy system based on (99m) Tc/(177) Lu-labeled gold nanoparticles-Tat(49-57)-Lys(3)-bombesin internalized in nuclei of prostate cancer cells. The Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2013. Vol. 56, No. 13, 663-671.
                  24. Li N., Li T., Liu C., Ye S., Liang J., Han H.: Folic acid-targeted and cell penetrating peptide-mediated theranostic nanoplatform for high-efficiency tri-modal imaging-guided synergistic anticancer phototherapy. Journal of Biomedical Nanotechnology. 2016. Vol. 12, No. 5, 878-893.
                  25. Chen X., Yuan M., Zhang Q., Ting Yang Y., Gao H., He Q.: Synergistic combination of doxorubicin and paclitaxel delivered by blood brain barrier and glioma cells dual targeting liposomes for chemotherapy of brain glioma. Current Pharmaceutical Biotechnology. 2016. Vol. 17, No. 7, 636-650.
                  26. Lim K.J., Sung B.H., Shin J.R., Lee Y.W., et al.: A cancer specific cell-penetrating peptide, BR2, for the efficient delivery of an scFv into cancer cells. PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 6, e66084.
                  27. Liang J.F., Yang V.C.: Synthesis of doxorubicin-peptide conjugate with multidrug resistant tumor cell killing activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. Vol. 15, No. 22, 5071-5075.
                  28. Tripathi P.P., Arami H., Banga I., Gupta J., Gandhi S.: Cell penetrating peptides in preclinical and clinical cancer diagnosis and therapy. Oncotarget. 2018. Vol. 9, No. 98, 37252-37267.
                  29. Chen Z., Deng J., Zhao Y., Tao T.: Cyclic RGD peptide-modified liposomal drug delivery system: enhanced cellular uptake in vitro and improved pharmacokinetics in rats. International Journal of Nanomedicine. 2012. Vol.7, 3803-3811.
                  30. Nohara S., Kato K., Fujiwara D., Sakuragi N., et al.: Aminopeptidase N (APN/CD13) as a target molecule for scirrhous gastric cancer. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 2016. Vol. 40, No. 4, 494-503.
                  31. Li Y., Xiang Q., Zhang Q., Huang Y., Su Z.: Overview on the recent study of antimicrobial peptides: origins, functions, relative mechanisms and application. Peptides. 2012. Vol. 37, No. 2, 207-215.
                  32. Xie M., Liu D., Yang Y.: Anti-cancer peptides: classification, mechanism of action, reconstruction and modification. Open Biology. 2020. Vol. 10, 200004.
                  33. Hoskin D.W., Ramamoorthy A.: Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides. Biochimica et Biophysica Acta. 2008. Vol. 1778, No. 2, 357-375.
                  34. Mader J.S., Hoskin D.W.: Cationic antimicrobial peptides as novel cytotoxic agents for cancer treatment. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2006. Vol. 15, No. 8, 933-946.
                  35. Gaspar D., Freire J.M., Pacheco T.R., Barata J.T., Castanho M.A.: Apoptotic human neutrophil peptide-1 anti-tumor activity revealed by cellular biomechanics. Biochimica et Biophysica Acta. 2015. Vol 1853, No. 2, 308-316.
                  36. Hu E., Wang D., Chen J., Tao X.: Novel cyclotides from Hedyotis diffusa induce apoptosis and inhibit proliferation and migration of prostate cancer cells. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015. Vol. 8, No. 3, 4059-4065.
                  37. Lee Y., Phat C., Hong S.C.: Structural diversity of marine cyclic peptides and their molecular mechanisms for anticancer, antibacterial, antifungal, and other clinical applications. Peptides. 2017. Vol. 95, 94-105.
                  38. Hicks R.P.: Antibacterial and anticancer activity of a series of novel peptides incorporating cyclic tetra-substituted C(alpha) amino acids. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 24, No. 18, 4056-4065.
                  39. Chiangjong W., Chutipongtanate S., Hongeng S.: Anticancer peptide: Physicochemical property, functional aspect and trend in clinical application (Review). International Journal of Oncology. 2020. Vol. 57, No. 3, 678-696.
                  40. Hilchie A.L., Hoskin D.W., Power Coombs M.R.: Anticancer activities of natural and synthetic peptides. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2019. Vol. 1117, 131-147.