Czy laktoza w lekach stosowanych przewlekle może nasilać objawy nietolerancji?

Nietolerancja laktozy jest bardzo powszechnym zespołem objawów dotykającym ok. 70% dorosłej populacji. Charakteryzuje się występowaniem wzdęć, bólu brzucha, uczuciem przelewania się a nawet biegunką. Z kolei laktoza jest jedną z popularniejszych substancji pomocniczych dodawanych do różnych postaci produktów leczniczych. Pomimo dużych różnic osobniczych większość pacjentów nietolerujących laktozy nie odczuwa skutków zażywania niewielkich dawek zawartych w lekach. Jednak niejednokrotnie osoby zażywające leki przewlekle jak np. leki hipolipemizujące stosują też inne produkty lecznicze zawierające laktozę i dochodzi do kumulacji tego dwucukru w świetle jelita. Wiele leków wykorzystywanych w terapiach przewlekłych opartych np. na atorwastatynie mimo pozornej tożsamego składu znacznie różni się dawkami występującymi w niej laktozy, a niejednokrotnie tej informacji brak jest w dostępnych ChPL-ach.

Wstęp:

Zarówno pacjenci jak i lekarze, farmaceuci oraz dietetycy coraz uważniej śledzą składy zarówno żywności, jak również produktów leczniczych. Zwiększenie wiedzy i świadomości na temat substancji pomocniczych doprowadziło w ostatnim czasie chociażby do ograniczenia używania dwutlenku tytanu w tabletkach i kapsułkach.

Świadomy pacjent cierpiący z powodu nietolerancji laktozy niejednokrotnie rezygnuje z używania produktów zawierających w swoim składzie ten dwucukier- czy jednak słusznie? Poniższa analiza oparta na lekach zawierających atorwastatynę pozwoli na lepsze  zrozumienie tego zagadnienia.

Czym właściwie jest laktoza?

Laktoza to dwucukier składający się z galaktozy i glukozy połączonych wiązaniem β-1,4-glikozydowym. Ten tzw. „cukier mleczny” jest jednym z głównych składników mleka ssaków stanowiącym o jego kaloryczności.

W mleku ludzkim jest jej aż  7g/100ml, podczas gdy mleko krowie zawiera go znacznie mniej, bo ok 4,8 g/100 ml. Jest cukrem mniej słodkim niż glukoza czy sacharoza dlatego pozytywnie wpływa na rozwój zmysłu smaku i reguluje łaknienie min. przez to, że posiada niższy indeks glikemiczny niż glukoza (40 vs 100 dla glukozy) [1, 2].

Właściwości te skutkują pozytywnym wpływem na regulację wydzielania niektórych hormonów jak insulina czy glukagon. Ponadto laktoza posiada właściwości probiotyczne, dzięki czemu pozytywnie wpływa na jakość i regenerację nabłonka jelitowego, sprzyja zasiedlaniu jelita dobroczynnymi szczepami bakteryjnymi  jak np. Lactobacillus.

Ponadto ograniczenie spożywania pokarmów ubogich w laktozę może skutkować niedoborami witaminy D i wapnia [1, 3].

Nietolerancja laktozy

Trawienie i wchłonięcie cukrów tworzących laktozę możliwe jest dzięki enzymowi zwanemu laktaza, który wytwarzany jest w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego- głównie w jego środkowej części. Już w 8. tyg. życia płodu zaczyna być obecna w świetle jelita cienkiego, aby osiągnąć maksimum swojej aktywności po narodzeniu.

Kilka miesięcy po rozpoczęciu karmienia piersią aktywność laktazy zaczyna spadać- co jest naturalnym zjawiskiem wynikającym z fizjologicznego mechanizmu wyciszania aktywności genu kodującego laktazę. Zazwyczaj poziom tego enzymu stabilizuje się miedzy  4. a 10. r. ż. dziecka [4].

Według badań epidemiologicznych ok. 70% dorosłych ma ograniczenia w możliwościach trawienia laktozy. Jednak zdolność ta jest zależna w dużej mierze od przynależności etnicznej – w krajach, w których najwcześniej udomowiono bydło w celu produkcji mleka zdolność przetrwałego trawienia laktozy jest największa.

Niemcy czy Skandynawowie w 80-95% utrzymują zdolność do wytwarzania laktazy, Indianie, meksykanie czy Afroamerykanie w ok. 30% podczas gdy mieszkańcy południowej Azji <10% [5]. W wyniku zaburzeń trawienia laktozy przechodzi ona w formie niestrawionej do dalszego odcinka przewodu pokarmowego, gdzie ulega fermentacji przez bakterie jelitowe.

Efektem tego procesu jest powstawanie metanu, wodoru i dwutlenku węgla co skutkuje pojawieniem się  bólu brzucha i wzdęciami. W wyniku działania bakterii jelitowych powstają również krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe min. kwas octowy, masłowy czy propionowy.

Ponadto powstałe związki mogą wpływać na powstanie zwiększonego ciśnienia osmotycznego w świetle jelita grubego, co może prowadzić do  występowania wodnistych stolców i biegunek, uczucia kurczenia się i przelewania w brzuchu, które pojawiają się w 60-90 min. od spożycia pokarmu bogatego w laktozę.

Zespół w/w objawów określa się najczęściej terminem nietolerancja laktozy, LI (ang. lactose intolerance).

LI może być efektem różnych zaburzeń i najczęściej jest wynikiem występowania tzw. zespołu złego wchłaniania laktozy, LM (ang. lactose malabsorption). Niedobór laktozy może być wynikiem trzech różnych przyczyn:

1. Wrodzonego niedoboru laktozy – jest to bardzo rzadki defekt genetyczny charakteryzujący się brakiem wytwarzania laktozy już od momentu urodzenia.
2. Pierwotny niedobór laktozy – jest efektem fizjologicznego procesu wyciszania aktywności genu odpowiadającego za produkcję laktozy.
3. Wtórny niedobór laktazy – jest skutkiem zaburzeń wytwarzania laktozy przez nabłonek jelita cienkiego na skutek jego uszkodzenia m. in. przez infekcje, antybiotyki, alergie pokarmowe, choroby zapalne jelit, przerost mikroflory jelita grubego czy chemioterapii. Zaburzenie to może być łagodzone przez wyleczenie choroby występującej pierwotnie lub jej złagodzenie [6].

LAKTOZA jako składnik wielu postaci leków

Laktoza jest często używanym i lubianym przez producentów składnikiem wielu postaci leków m. in. kapsułek, tabletek, tabletek do ssania,  roztworów do wstrzyknięć dożylnych, a nawet  w leków przeznaczonych do inhalacji.

Jej właściwości fizyko-chemiczne takie jak słodkawy smak, niska toksyczność, właściwości higroskopijne, dobra rozpuszczalność w wodzie, obojętność wobec substancji aktywnych sprawia, że jest chętnie używana przez producentów leków [7, 8].

Jak wspomniano najczęstszą przyczyną nietolerancji laktozy jest zmniejszenie aktywności enzymu kodującego laktazę, co nie oznacza, że pacjenci nie wytwarzają jej wcale. W badaniach wykazano, że 12 g jednorazowego spożycia laktozy, co stanowi równoważność jednej szklanki mleka, jest zazwyczaj ilością dobrze tolerowaną przez pacjentów.

Ponadto tolerancję na ten dwucukier zwiększa rozbicie dawki jednorazowej na kilka mniejszych [9]. Ilości zawarte w różnych postaciach leków są mniejsze średnio o 100 razy (zawierają w dawki pomiędzy  a 10 a 300 mg), nie powinny więc powodować objawów nietolerancji.

Jednak opisy kilku przypadków klinicznych rzucają nieco inne światło na te ustalenia. W doniesieniu opracowanym przez Manka R. w 1989 r. opisano historię 24-letniego pacjenta, u którego występowały silne bóle brzucha po stosowaniu acyklowiru w dawce 200 mg 5 razy dziennie.

Warto nadmienić, że pacjent ten skarżył się wcześniej na negatywne skutki spożywania laktozy [10]. W kolejnym przypadku opisywano doświadczenia leczenia 72-letniego pacjenta leczonego z powodu choroby wieńcowej.

Pacjent ten zażywał rosuwastatynę, klopidogrel, perindopril oraz karwedilol –  wdrożenie takiej terapii wiązało się z występowaniem nudności, wzdęć, bólów brzucha oraz biegunek. Mężczyzna ten kojarzył występujące objawy, ponieważ miał zdiagnozowaną nietolerancję laktozy.

Zamiana leków na postacie bez dodatku laktozy pozwoliła na kontynuację terapii kardiologicznej [11]. W dostępnym piśmiennictwie można znaleźć  jeszcze inne opisy przypadków – należy podkreślić, że nie są one zależne od wieku chorego.

Tym, co w większości przypadków łączyło te doniesienia było występowanie u tych pacjentów objawów nietolerancji laktozy, pojawienie się nieprzyjemnych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego szybko po  zażyciu leku i ustępowanie ich po zaprzestaniu stosowania wybranego preparatu.

Ciekawym wydaje się fakt, że nie w każdym przypadku suplementacja egzogennego enzymu laktazy skutkowała złagodzeniem objawów nietolerancji [12, 13, 14].

W odniesieniu do podwójnie zaślepionego kontrolowanego placebo badania przeprowadzone przez Montalto M. z 2008 r. przyjmuje się, że dawką nie wykazującą zmian w wodorowym teście oddechowym, służącym do diagnostyki LI jest dawka 400 mg [15].

Nie oznacza to jednak, że w niektórych przypadkach mniejsze dawki laktozy nie mogą powodować objawów nietolerancji laktozy. W opisach przypadków pacjentów stosujących flutamid zażywane kapsułki produktu leczniczego zawierały od 360 do 210 mg laktozy w pojedynczej dawce [13].

Wrażliwość na laktozę zawartą w produktach wykazuje zmienność osobniczą i może być nasilana w przypadku współwystępowania innych czynników ryzyka jak np. występowanie innych chorób przewodu pokarmowego (np. celiaklii, choroby Leśniewskiego – Crohna, zaburzeń w składzie mikroflory jelit itp. ) [14].

Laktoza w lekach na przykładzie atorwastatyny

Objawy nietolerancji na laktozę mogę zaburzać proces terapii wielu chorób. Po pierwsze objawy ze strony przewodu pokarmowego mogą być przyczyną rezygnacji pacjenta z wdrożonej terapii, a po drugie mogą skutkować zaburzeniami wchłaniania substancji odżywczych.

Ma to szczególne znaczenie u osób poddawanych terapii przewlekłej, gdy leki winny być przyjmowane o stałej porze dnia i w sposób bardzo systematyczny. Szczegółowy wywiad na temat prowadzonego leczenia może bezpośrednio wpływać na zachowanie właściwego compliance w leczeniu.

Bardzo dobrym przykładem na zobrazowania tego zagadnienia jest analiza produktów zawierających atrorwastatynę. Na  potrzeby niniejszego opracowania przeanalizowano 20 produktów leczniczych dostępnych na rynku polskim.

Ponad połowa z nich zawiera w swoim składzie laktozę, a niemalże 20% nie posiada w ChPL-u dokładnych danych dotyczących zawartości laktozy. Warto nadmienić, że w przypadku większości  producentów zawartość tego dwucukru jest zmienna w zależności od dawki atorwastatyny i tak np. w jednym z leków zawierającym dawkę 10 mg występuje 38,30 mg laktozy a w dawce 80 mg już 350 mg. Różnorodność przypadków zebrano w Tabeli 1.

Należy podkreślić, że najczęściej pacjent z hipercholesterolemią bierze też inne leki, które mogą zawierać w składzie laktozę i sumarycznie dobowa dawka spożywanego dwucukru jest znacznie wyższa.

Podsumowanie

Występowanie objawów nietolerancji laktozy cechuje duża zmienność osobnicza i ich nasilenie nie zawsze jest proporcjonalne do spożytej dawki. W niektórych przypadkach ekspozycja na niewielką ilość laktozy może manifestować się nudnościami, wzdęciami, bólem brzucha czy nawet biegunkami.

Świadomość tego problemu zarówno ze strony lekarza jak i farmaceuty jest kluczowa do zapewnienia skuteczności terapii i chęci współpracy pacjenta. Należy o tym pamiętać zarówno dobierając właściwy produkt leczniczy po raz pierwszy, zapewniając kontynuację leczenia ale również wydając lub zamieniając produkt w aptece.

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. 1. 1. Solomons N.W., Fermentation, fermented foods and lactose intolerance Eur J Clin Nutr. 2002 Dec;56 Suppl 4:S50-5.
                     2. Misselwitz B., Butter M., Verbeke K., Fox M.R., Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management, Gut. 2019 Nov;68(11):2080-2091.
                     3. Deng Y., Misselwitz B., Dai N., and Fox M., Lactose Intolerance in Adults: Biological Mechanism and Dietary Management Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 8020–8035.
                     4. Ingram C.J., Mulcare C.A., Itan Y., Thomas M.G., Swallow D.M., Lactose digestion and the evolutionary genetics of lactase persistence.Hum Genet. 2009 Jan;124(6):579-91.
                     5. Misselwit B. et all., Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatmentUnited European Gastroenterology Journal 1(3) 151–159.
                     6. Di CostanzoaM., Berni Canania R., Lactose Intolerance: Common Misunderstandings Ann Nutr Metab 2018;73 (suppl 4):30–37.
                     7. Zarbock S.D. et all., Lactose: The Hidden Culprit in Medication Intolerance? Orthopedics 30(8):615-7.
                     8. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME (eds.): Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed., Pharmaceutical Press, London 2009.
                     9. Savaiano DA, Boushey CJ, McCabe GP., Lactose intolerance symptoms assessed by meta-analysis: a grain of truth that leads to exaggeration. J Nutr. 2006 Apr;136(4):1107-13.
                     10. Malanka R., Exogenous Lactase in the Treatment of Oral Acyclovir Intolerance Am J Ophthalmol 1989; 108: 733.
                     11. Craveiro BS, Gomes P, Leitao MA. Severe lactose intolerance in a patient with coronary artery disease and ischemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2012; 31: 821–824.
                     12. Pao M. Lactose in buspirone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38: 1327.
                     13. Yagoda A. Flutamide-induced diarrhea secondary to lactose intolerance. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1839–1840.
                     14. Schilit S, Rosenberg J, Joseph P, et al. Clinical Q&A: can lactose-intolerant patients use lactose-containing medications? Drug Topics 2008; 1.
                     15. Montalto M, Gallo A, Santoro L, et al. Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1003–1012.
                     16. Urząd Rejestracji Produktu Leczniczego. Charakterystyka Produktu Leczniczego Atorwasterol. http://leki.urpl.gov.pl (stan z dnia 12.03.2020 r.).
                     17. Urząd Rejestracji Produktu Leczniczego. Charakterystyka Produktu Leczniczego Torvacard. http://leki.urpl.gov.pl (stan z dnia 12.03.2020 r.).
                     18. Urząd Rejestracji Produktu Leczniczego. Charakterystyka Produktu Leczniczego Atorvastatin Vitama. http://leki.urpl.gov.pl (stan z dnia 12.03.2020 r.).
                     19. Urząd Rejestracji Produktu Leczniczego. Charakterystyka Produktu Leczniczego Atoris. http://leki.urpl.gov.pl (stan z dnia 12.03.2020 r.).
                     20. Mill D, Dawson J., and JohnsonJ.L: Managing acute pain in patients who report lactose intolerance: the safety of an old excipient re-examined, Ther Adv Drug Saf. 2018 May; 9(5): 227–235.