Neurotoksyczność leczenia systemowego w chorobach nowotworowych

 

Chemioterapia jest jedną z głównych metod leczenia onkologicznego. W walce z chorobą nowotworową stosuje się określone schematy leczenia oparte na podawaniu wysokich dawek chemioterapeutyków, w konkretnych odstępach czasowych, ujętych w cykle. Celem jest zapewnienie skuteczności terapii przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności. Jednak wiele z nich niesie ze sobą ryzyko powikłań, w tym neurologicznych.

Lek vs. trucizna

Chemioterapia ma na celu niszczenie szybko dzielących się komórek nowotworowych. Niestety, jest to niespecyficzny mechanizm, który oddziałuje również na szybko dzielące się, prawidłowe komórki naszego ciała, głównie szpiku kostnego, przewodu pokarmowego oraz skóry. W związku z tym zakładano, że system nerwowy powinien być względnie bezpieczny ze względu na niski wskaźnik namnażania oraz ochronę, jaką zapewnia płyn mózgowo-rdzeniowy oraz bariera krew-mózg.

W odróżnieniu od ostrych i wczesnych powikłań obserwowanych ze strony układu pokarmowego i krwiotwórczego, w tym wypadku dochodzi głównie do późnych i odległych zmian, które często są trudne do wyleczenia bądź nieodwracalne, mogą też upośledzać ogólną sprawność chorego.

Wystąpienie powikłań neurologicznych zależy od wielu czynników, w tym: zastosowanych cytostatyków, dawki i drogi podania, liczby kursów, zaawansowania choroby. Dodatkowo ryzyko pojawienia się tych objawów zwiększa napromieniowanie ośrodkowego układu nerwowego (radioterapia), współistnienie innych schorzeń neurologicznych, uszkodzenie bariery krew-mózg, cukrzyca, podeszły wiek. Neurotoksyczność chemioterapii jest częstym zjawiskiem, które ogranicza zdolność pacjentów do przejścia całego cyklu leczenia i powoduje obniżenie dawek stosowanych leków, a czasami wręcz zaprzestanie leczenia.

Jak objawia się neurotoksyczność?

W wyniku zastosowanej chemioterapii może dojść zarówno do obwodowej neurotoksyczności, obserwowanej głównie w postaci obwodowej neuropatii, jak i ośrodkowej neurotoksyczności przebiegającej od niewielkich deficytów poznawczych, przez encefalopatię wraz z demencją, nawet do przypadków śpiączki włącznie. Późne objawy dotyczą najczęściej obwodowego układu nerwowego i są określane mianem zjawiska coasting, polegającego na pojawieniu się powikłań neurologicznych już po zakończeniu chemioterapii.

Do leków najczęściej odpowiedzialnych za powikłania neurotoksyczne należą: pochodne platyny (cisplatyna, oksaliplatyna, karboplatyna), alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna), leki alkilujące (cyklofosfamid, ifosfamid, prokarbazyna), antymetabolity (metotreksat, cytarabina, gemcytabina, 5-fluorouracyl) oraz taksany (paklitaksel, docetaksel). Również nowsze leki biologiczne stosowane w leczeniu celowanym wykazują znaczną neurotoksyczność.

Powikłania neurologiczne obwodowego układu nerwowego

Najbardziej powszechnym objawem neurotoksyczności obwodowej jest zespół objawów określanych mianem neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią (CIPN, ang. chemotherapy induced peripheral neuropathy). Charakterystyczną cechą neuropatii obwodowej jest symetryczne pojawianie się dolegliwości, które narastają.

Pierwszymi, obserwowanymi objawami jest drętwienie i mrowienie dystalnych części kończyn. Nasilenie objawów obejmuje zaburzenia czucia dotyku, zimna i ciepła, rzadziej dochodzi do zaburzeń motorycznych powodujących deficyty ruchowe z niemożnością chodu włącznie. Znane są jednak przypadki porażenia czterokończynowego. Często zaburzeniom tym towarzyszy ból neuropatyczny, przybierający charakter pieczenia, palenia lub uczucia rażenia prądem.

Rzadziej może dojść do neuropatii w obrębie autonomicznego układu nerwowego. Najgroźniejszym jej przykładem jest niedrożność jelit wynikającą ze zmniejszonej aktywności perystaltycznej, spowodowana toksycznym działaniem cytostatyków na splot krezkowy. Inne zaburzenia autonomiczne dotyczą oddawania moczu, pracy serca, mogą powodować impotencję i hipotensję ortostatycznaą.

Różne oblicza neurotoksyczności

Różne grupy cytostatyków wykazują odmienne mechanizmy neurotoksyczności. Cisplatyna i inne leki z jej grupy powodują uszkodzenie ciała komórki nerwowej, a co za tym idzie, całego neuronu. Zaburzają funkcje metaboliczne neuronów oraz prowadzą do ich apoptozy. Dochodzi do ich kumulacji w nerwach obwodowych oraz w neuronach zwojów korzeni grzbietowych, natomiast centralny system nerwowy jest chroniony dzięki barierze krew-mózg. Pojawiają się zaburzenia czucia i odruchów głębokich, a niekiedy uszkodzenia narządu słuchu. W przypadku oksaliplatyny obserwuje się indukowane zimnem parestezje, a nawet skurcze mięśni i krtani.

Winkrystyna oraz inne alkaloidy vinca hamują tworzenie mikrotubul niezbędnych do formowania wrzeciona mitotycznego. Dochodzi do zaburzeń transportu aksonalnego, w którym ważną rolę odgrywają mikrotubule, co w konsekwencji prowadzi do anomalii funkcjonowania aksonu i jego śmierci. Alkaloidy barwin- ka z trudnością przenikają barierę krew-mózg, przez co uszkodzenia obserwuje się w obwodowej części układu nerwowego.

Objawy obejmują parestezje kończyn, ból neuropatyczny, osłabienie mięśniowe, mogą pojawić się zaburzenia ze strony układu autonomicznego oraz uszkodzenia nerwów czaszkowych w postaci podwójnego widzenia, zaburzeń słuchu, silnych bólów żuchwy. Neuropatia w przypadku tej grupy leków zależy od dawki.

Cięższy przebieg mają neuropatie obwodowe po winkrystynie niż po winblastynie i winorelbinie. Pochodne taksanu (paklitaksel i docetaksel) również wpływają na mikrotubule wrzeciona mitotycznego, jednak w tym wypadku powodują ich nadmierną stabilizację i hamują rozłączanie, co w konsekwencji uniemożliwia prawidłowy podział komórek. Tutaj również dochodzi do zaburzeń transportu aksonalnego, co wiąże się z uszkodzeniem układu obwodowego.

Obserwuje się parestezje i zaburzenia czucia także w obrębie dłoni i stóp oraz rzadziej problemy z wykonywaniem precyzyjnych czynności, takich jak pisanie czy zapięcie guzika. Docetaksel powoduje cięższy przebieg neuropatii niż paklitaksel. W przypadku bortezomibu podawanego dwa razy w tygodniu będącego inhibitorem proteasomu może dojść do rozwoju neuropatii obwodowej nawet u 75% pacjentów. Ryzyko jej rozwoju obniża się poprzez podanie podskórne zamiast dożylne leku raz w tygodniu oraz poprzez redukcję dawki.

Neuropatie obejmują zwoje korzeni grzbietowych, a w mniejszym stopniu ich aksony. Obserwuje się zaburzenia czuciowe w dystalnych częściach ciała, bóle neuropatyczne, okazjonalnie dochodzi do osłabienia mięśniowego w obrębie kończyn dolnych oraz zaburzeń autonomicznych, takich jak zaparcia i hipotensja ortostatyczna. Leczenie talidomidem będącym inhibitorem angiogenezy powoduje rozwój neuropatii czuciowej, rzadziej czuciowo-ruchowej.

Obserwuje się mrowienie i drętwienie, w mniejszym stopniu objawy bólowe, które początkowo dotyczą dystalnych części stóp, a następnie dłoni. Później pojawiają się zaburzenia czucia głębokiego oraz chodu. U ponad 50% pacjentów przyjmujących talidomid rozwijają się neuropatie obwodowe, co jest częstą przyczyną obniżenia dawki leku. Przeważnie po zakończonej terapii objawy częściowo ustępują, jednak jest to długotrwały proces.

Ipilimumab, będący inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4 (antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T), blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4; może powodować rozwój ostrej, zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej w wyniku uszkodzenia otoczki mielinowej komórek Schwanna. Prawdopodobnie jest to spowodowane podobieństwem antygenów, które posiadają komórki Schwanna do tych obecnych w komórkach czerniaka, w związku, z czym są one atakowane przez limfocyty T.

Obserwuje się objawy identyczne jak w przypadku zespołu Guillaina-Barrégo, z postępującymi zaburzeniami czuciowymi, osłabieniem odruchów głębokich, niedowładem mięśniowym oraz niewydolnością oddechową. Zastosowanie plazmaferezy oraz zakończenie leczenia zwykle powoduje ustąpienie objawów neurologicznych w ciągu kilku tygodni.

Szczególną formą dolegliwości obwodowych są objawy mięśniowe określane mianem mialgii, objawiające się bolesnymi skurczami i bólami mięśni. Mialgia występuje zarówno w przypadku starszych, jak i nowszych form leczenia onkologicznego. Przykładem jest cisplatyna oraz nowsze leki biologiczne, takie jak rituksymab oraz imatynib.

Najczęściej pojawiają się bolesne skurcze mięśni, zdecydowanie rzadziej rozwija się obrzęk mięśniowy, rabdomioliza oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej. Leczenie gemcytabiną może również powodować rozwój stanu zapalnego w mięśniach, który charakteryzuje się ich osłabieniem i bólem. Również opisywany już ipilimumab może powodować zapalenie mięśni twarzy i kończyn.

Powikłania neurologiczne ośrodkowego układu nerwowego

Powszechnym powikłaniem ośrodkowego układu nerwowego wynikającym z neurotoksyczności jest encefalopatia. Występuje ona w przypadku stosowania preparatów o dobrej penetracji przez barierę krew-mózg, takich jak cytarabina, metotreksat, prokarbazyna oraz nowsze leki stosowane w terapii biologicznej: ipilimumab, rituk- symab, sorafenib, bewacizumab, sunity- nib, interferon-α (IFN-α) czy interleuki- na-2 (IL-2). Objawy encefalopatii różnią się stopniem ciężkości, od senności i braku uwagi po zaburzenia pamięci, zmiany osobowości, a nawet stupor (osłupienie).

Zwykle po wycofaniu leków dochodzi do poprawy, jednak w niektórych okolicznościach wymagane jest zastosowanie antidotum w celu odwrócenia działań niepożądanych. Przykładem jest ifosfamid, którego objawy encefalopatii cofają się po zastosowaniu błękitu metylenowego. W przypadku wysokich dawek INF-α może dojść do poważnych zmian psychicznych u pacjenta, który staje się apatyczny, zdezorientowany, pojawiają się halucynacje i psychozy.

W większości przypadków objawy ustępują po zaprzestaniu podawania leku, czasami jednak dochodzi do dalszego ich rozwoju prowadzącego do demencji lub stanu wegetatywnego. Podanie interleukiny-2 również powoduje wystąpienie zależnych od dawki objawów neuropsychiatrycznych, takich jak: depresja, halucynacje, zaburzenia poznawcze u 30%–50% pacjentów. Przeważnie ustępują one po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia czynności móżdżku objawiające się oczopląsem, dyzartrią (zaburzenie mowy wynikające z dysfunkcji części narządu mowy, np. języka, krtani), mową skandowaną, niezbornością ruchów powszechnie występują podczas stosowania wysokich dawek cytarabiny. Efekt jest bardziej zauważalny w przypadku starszych pacjentów oraz osób z występującymi już wcześniej zaburzeniami neurologicznymi lub schorzeniami nerek. 

Inne chemioterpeutyki mogące powodować zaburzenia móżdżkowe to 5-fluorouracyl, oksaliplatyna, prokarbazyna. Odnotowano również przypadki, gdzie pacjenci zgłaszali występowanie zawrotów głowy po podaniu cyklofosfamidu, metotreksatu, bortezomibu czy rituksimabu. Nie wiadomo do końca czy jest to efekt oddziaływania leków na czynności móżdżku, czy układu przedsionkowego odpowiedzialnego m.in. za zmysł równowagi.

W przypadku pacjentów onkologicznych wzrasta również ryzyko udaru oraz innych chorób mózgowo-naczyniowych. Metotreksat podany w wysokich dawkach powoduje odwracalne objawy podobne do udaru, takie jak afazja (trudności z mówieniem i rozumieniem mowy, także z czytaniem i pisaniem) oraz niedowład połowiczny. Kolejnym objawem powikłań neurologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym są drgawki mogące wystąpić po podaniu fludarabiny, etopozydu, ifosfamidu, 5-fluorouracylu, paklitakselu, winkrystyny, cytarabiny, metotreksatu.

Aktywność drgawkowa może być związana z samym lekiem lub być wynikiem zmian homeostazy organizmu w wyniku zastosowanej terapii. Przykładowo winkrystyna powodująca nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, prowadzące do hiponatremii, może w konsekwencji wywołać drgawki.

Pomimo coraz większego rozwoju, jaki dokonuje się w leczeniu onkologicznym, mechanizmy neurotoksyczności również ewoluują. Zarówno tradycyjne, jak i nowsze metody leczenia powodują powikłania neurologiczne w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, stanowiąc nadal istotny problem terapeutyczny. Ważne jest rozpoznanie tych powikłań, gdyż może ono zapobiec dalszemu rozwojowi uszkodzeń układu nerwowego.

Autorzy:
mgr farm. Magdalena Taperek
Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Źródła:

• Nagańska E., Powikłania neurologiczne po leczeniu onkologicznym, „Przewodnik Lekarza” 2007; 9(10); 54–59.Kancik E., Milaniuk S., Prystupa A., Mosiewicz J., Powikłania po chemioterapii w praktyce lekarza internisty, „Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu” 2014; 20(4): 444–448.
• Łyskawa W., Chemioterapia w leczeniu choroby nowotworowej i jej neurotoksyczność, „Anestezjologia i Ratownictwo” 2009; 3: 80–87.
• Magge R. S., DeAngelis L. M., The double- -edged sword: Neurotoxicity of chemothe- rapy, „Blood Reviews” 2015; 29(2): 93–100. Verstappen C. C., Heimans J. J., Hoekman K. i in., Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management, „Drugs” 2003; 63(15): 1549–63.
• Brzeziński K., Polineuropatia wywołana chemioterapią. Część I. Patofizjologia, „Współczesna Onkologia” 2012; 16(1): 79–85. Bilińska M., Usnarska-Zubkiewicz L., Dmoszyńska A., Polineuropatia wywołana talidomidem i bortezomibem u chorych na szpiczaka mnogiego, możliwości leczenia bólu neuropatycznego. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej, „Współczesna Onkologia” 2008; 12: 441–446.
• Charakterystyka produktu leczniczego Yervoy, dostępna w Internecie: < http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Informa- tion/human/002213/WC500109299.pdf >, dostęp 22.01.2018 r.
• Bot I., Blank C. U., Boogerd W., Brandsma D., Neurological immune-related adverse events of ipilimumab, „Practical Neurology” 2013; 13: 278–280.
• Soffietti R., Trevisan E., Rudà R., Neurologic complications of chemotherapy and other newer and experimental approaches, „Handbook of Clinical Neurology” 2014; 121: 1199–1218.
• Sioka C., Kyritsis A. P., Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology” 2009; 63: 761–767.
• Myers J. S., Chemotherapy-related cognitive impairment, „Clinical Journal of Oncology Nursing” 2009; 13: 413–421.