Leczenie farmakologiczne w nowotworze jelita grubego

Redakcja
Udostępnij:

Nowotwór jelita grubego stał się istotnym problemem onkologicznym. W wyniku rosnącej z roku na rok umieralności Ministerstwo Zdrowia wprowadziło program badań przesiewowych raka jelita grubego, w ramach Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych na lata 2016-2024, który stanowi zasadniczą metodę profilaktyki pierwotnej i wtórnej raka jelita grubego. Program ten ma na celu wykrywanie zmian łagodnych w postaci polipów i usunięciu ich, przez co można zapobiec rozwojowi nowotworu. W przypadku rozwoju choroby podstawą leczenia jest zabieg chirurgiczny połączony z chemioterapią [1, 2, 3].

Nowotwór jelita grubego jest to nowotwór występujący w obrębie okrężnicy, zgięcia esiczo-odbytniczego i odbytnicy. Diagnostyka opiera się na badaniu proktologicznym z pobraniem wycinków błony śluzowej jelita grubego i ich histopatologicznej analizie. Większość przypadków tego nowotworu rozwija się z łagodnych gruczolaków na przestrzeni wielu lat, na drodze mutacji genetycznych [3, 4].

Podstawową metodą leczenia jest zabieg chirurgiczny mający na celu resekcję guza nowotworowego wraz z marginesem zdrowych tkanek oraz regionalnymi węzłami chłonnymi, do których spływa limfa ze zmienionych nowotworowo części jelita grubego [3, 4, 5].

Po tym zabiegu stosowana jest chemioterapia uzupełniająca (adjuwantowa), która ma na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby. Natomiast w przypadku zaawansowanego stopnia choroby z obecnymi przerzutami, zastosowanie znajduje chemioterapia paliatywna opóźniająca jedynie rozwój choroby i poprawiająca komfort życia pacjenta [4, 5].

Leczenie farmakologiczne jelita grubego

W farmakoterapii nowotworu jelita grubego powszechnie stosowanymi lekami są
5-fluorouracyl, kapacytabina (leki z grupy pochodnych fluoropirymidyn), oksaliplatyna (pochodna platyny), jak również irynotekan (pochodna topoizmoerazy I DNA).

Kliniczne ograniczenia w zastosowaniu standardowej chemioterapii wynikają z różnej wydolności i sprawności narządów u pacjentów oraz z ogólnej toksyczności leczenia, która musi być rozpatrywana indywidualnie w każdym przypadku.

Natomiast leki ukierunkowane molekularnie są szerzej dostępne w lecznictwie onkologicznym dopiero od 1 lipca 2017 r. wraz z rozpoczęciem obowiązywania nowego programu leczenia zaawansowanego raka jelita grubego (ICD-10: C18–C20) [8].

Leki celowane zwiększają skuteczność leczenia oraz ograniczają jego toksyczność dla zdrowych tkanek poprzez ich działanie jedynie w komórkach części guzów nowotworowych [6, 7, 8].

Do leków tych zaliczane są zarówno przeciwciała monoklonalne skierowane swoiście przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu EGFR (ang. epithelial growth factor receptor): cetuksymab, panitumumab, jak i leki antyangiogenne skierowane przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń VEGF (ang. vascular endothelial growth factor): bewacyzumab, aflibercept [8, 9, 10, 11, 12, 13].

Ich stosowanie ograniczone jest kryteriami wyłączenia chorego z tego programu lekowego, uwarunkowanymi obecnością mutacji genowych KRAS, NRAS bądź BRAF w komórkach nowotworowych [6, 7, 8]. Od 1 listopada 2019 r. do programu lekowego został włączony preparat złożony – Lonsurf, zawierający triflurydynę (analog nukleozydowy tymidyny) oraz typiracyl (inhibitor fosforylazy tymidynowej) [13, 14].

Mechanizm działania leków ukierunkowanych molekularnie

  • Cetuksymab – rekombinowane przeciwciało monoklonalne IgG1, skierowane swoiście przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu. Szlaki przekazywania sygnałów EGFR związane są z kontrolą przeżycia komórek, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją komórek i inwazją komórkową (przerzutowaniem). Cetuksymab blokuje wiązanie endogennych ligandów z receptorem EGFR i hamuje jego czynność ze względu na 5-10 razy silniejsze powinowactwo w porównaniu do jego endogennych ligandów. Cetuksymab działa również na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność zależna od przeciwciała z pośrednictwem komórki). Lek hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe, zmniejszając unaczynienie i przerzutowanie nowotworu [9].
  • Panitumumab – rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2, wykazujące duże powinowactwo i specyficzność wobec ludzkiego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Lek wiąże się z domeną wiążącą ligand EGFR i hamuje autofosforylację receptora wywołaną przez wszystkie znane ligandy EGFR. Związanie się panitumumabu z EGFR prowadzi do internalizacji receptora, zahamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy oraz zmniejszonej produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Gen KRAS koduje małe białko wiążące GTP zaangażowane w przetwarzanie sygnału. Różnorodność bodźców, w tym z EGFR, aktywują KRAS, który w następstwie pobudza inne białka wewnątrzkomórkowe przyczyniające się do proliferacji komórki, jej przeżycia i angiogenezy. Aktywne mutacje genu KRAS występują często w różnych ludzkich nowotworach i zaangażowane są zarówno w ontogenezę, jak i w progresję raka. Panitumumab hamuje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR [10].
  • Bewacyzumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne, wiążące się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Lek ten jest kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami VEGFR-1 oraz VEGFR-2 na powierzchni komórek śródbłonka, co skutkuje cofaniem się nowopowstałego unaczynienia guza, normalizacją pozostającego unaczynienia guza, jak również zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza [11].
  • Aflibercept – rekombinowane białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2. Działa jako rozpuszczalny fałszywy receptor wiążący się z VEGF-A, przy czym cechuje się większym powinowactwem niż natywne receptory oraz związane ligandy VEGF-B. Aflibercept zapobiega wiązaniu endogennych ligandów do ich pokrewnych receptorów poprzez działanie jako pułapka ligandów i dzięki temu blokuje sygnalizację poprzez receptory. Mechanizm działania polega na blokowaniu aktywacji receptorów VEGF i proliferacji komórek śródbłonka, a przez to hamowaniu wzrostu nowych naczyń krwionośnych dostarczających guzowi nowotworowemu tlen i składniki odżywcze [12].
  • Triflurydyna w połączeniu z typiracylem – połączenie przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny (triflurydyna) z inhibitorem fosforylazy tymidynowej (chlorowodorku typiracylu) w stosunku molowym 1:0,5. Triflurydyna wbudowana jest do DNA w komórkach nowotworowych po fosforylacji, natomiast typiracyl jako inhibitor fosforylazy tymidynowej, zapobiega rozkładaniu triflurydyny, umożliwiając osiągnięcie klinicznie aktywnego jej stężenia w surowicy. Lek ten wbudowuje się do spirali DNA, zaburza jej funkcję, zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i hamuje rozrastanie się nowotworu [14].

Schemat leczenia w ramach programu lekowego „Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego (ICD-10 C18-C20)

W pierwszych dwóch liniach leczenia nowotworu jelita grubego stosowane są przeciwciała anty-EGFR lub leki antyangiogenne w połączeniu z wielolekową chemioterapią według schematu FOLFIRI lub też FOLFOX, przedstawione w Tabeli 1, 2 [4, 16].

Tabela 1. Chemioterapia według schematu FOLFIRI [4, 16].

Chemioterapia wg schematu FOLFIRI
irynotekan 180 mg/m2 dożylnie we wlewie trwającym 30-90 minut – dzień 1.
folinian wapniowy lub kwas lewofolinowy ·         folinian wapniowy: w postaci racemicznej 200 mg/m2 ,

·         kwas lewofolinowy w równoważnej dawce (50% dawki racematu) we wlewie trwającym 2 godziny – dzień 1.i 2.;
fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie we wstrzyknięciu i następnie 600 mg/m2 we wlewie trwającym 22 godziny – dzień 1. i 2.

 

Tabela 2. Chemioterapia według schematu FOLFOX [4, 16].

Chemioterapia wg schematu FOLFOX
oksaliplatyna 85 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie we wlewie trwającym 2 godziny – dzień 1.
folinian wapniowy lub kwas lewofolinowy ·         folinian wapniowy – w postaci racemicznej 200 mg/m2 ,

·         kwas lewofolinowy – w równoważnej dawce (50% dawki racematu) we wlewie trwającym 2 godziny – dzień 1.i 2.;
fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie we wstrzyknięciu i następnie 600 mg/m2 we wlewie trwającym 22 godziny – dzień 1. i 2. (całkowita dawka fluorouracylu – 2000 mg/m2 powierzchni ciała w ciągu 48 godzin)

 

  1. Pierwsza linia leczenia
    • cetuksymab stosowany z chemioterapią według schematu FOLFIRI

      Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest wykluczenie mutacji genów RAS (KRAS, NRAS) oraz BRAF V600E. Cetuksymab podawany jest według schematu: 400 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie we wlewie trwającym 2 godziny (pierwsza dawka) oraz 250 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie we wlewie trwającym 1 godzinę (kolejne dawki).

      W tym przypadku cetuksymab stosowany jest w odstępach 7-dniowych, lub 500 mg/m2 powierzchni ciała dożylnie we wlewie trwającym 2 godziny, wówczas cetuksymab stosowany jest w odstępach 14-dniowych. Jeżeli przerwano stosowanie cetuksymabu z powodu działań niepożądanych, to maksymalny czas do podania kolejnej dawki nie może być dłuższy niż 8 tygodni. Chemioterapia według schematu FOLFIRI podawana jest w odstępach 14-dniowych [8, 9, 16].

    • bewacyzumab stosowany z chemioterapią według schematu FOLFIRI

      Wymagane jest wcześniejsze stosowanie chemioterapii uzupełniającej z oksaliplatyną oraz potwierdzona obecność mutacji aktywującej genu KRAS lub NRAS. Bewacyzumab podawany jest w dawce 5 mg/kg masy ciała dożylnie we wlewie trwającym 30-90 minut (dzień 1.) w skojarzeniu z chemioterapią FOLFIRI [8, 11, 16].

    • panitumumab stosowany z chemioterapią według schematu FOLFOX

      Panitumumab stosowany w dawce 6 mg/kg masy ciała dożylnie we wlewie trwającym 1 godzinę. Istnieje możliwość kontynuowania leczenia w monoterapii w sytuacji, gdy dwa kolejne badania obrazowe potwierdzą obiektywną odpowiedź lub stabilizację choroby. Kryteria kwalifikowania wymagają braku wcześniejszego leczenia systemowego z powodu choroby przerzutowej, jak również potwierdzenia braku mutacji genów RAS (KRAS, NRAS) oraz BRAF V600E [8, 10, 16].

      2. Druga linia leczenia

  • bewacyzumab stosowany z chemioterapią według schematu FOLFOX

Bewacyzumab podawany jest w dawce 10 mg/kg masy ciała dożylnie. Kryterium wyłączenia stanowi wcześniejsze stosowanie oksaliplatyny podczas uzupełniającej chemioterapii pooperacyjnej [8, 11, 16].

  • aflibercept stosowany z chemioterapią według schematu FOLFIRI

Do podjęcia tego schematu leczenia wymagane jest udokumentowana nieskuteczność zastosowanej w zaawansowanym  stadium  chemioterapii pierwszej linii z udziałem fluoropirymidyny i oksaliplatyną, jak również niestosowanie wcześniejszego leczenia z wykorzystaniem irynotekanu  lub afliberceptu.W tym schemacie aflibercept podawany jest w dawce 4 mg/kg masy ciała dożylnie we wlewie trwającym 1 godzinę (dzień 1), natomiast cały cykl leczenia powtarzany jest co dwa tygodnie. Aflibercept nie może być stosowany w monoterapii [8, 12, 16]

3. Trzecia linia leczenia

  • >monoterapia cetuksymabem lub monoterapia panitumumabem

Kryterium włączenia do tej terapii stanowi brak możliwości radykalnego leczenia operacyjnego, uogólnienie nowotworu (IV stopień zaawansowania), brak wcześniejszego leczenia cetuksymabem lub panitumumabem oraz potwierdzony brak mutacji genów RAS (KRAS, NRAS) oraz BRAF V600E.Stosowane dawki cetuksymabu, jak również panitumumabu są takie jak w przypadku pierwszej linii leczenia nowotworu [8, 9, 10, 16]

4. Trzecia lub czwarta linia leczenia

  • triflurydyna w połączeniu z typiracylem

Zakwalifikowanie pacjenta do tego schematu terapii wymaga potwierdzenia uogólnienia nowotworu, czyli obecności przerzutów w narządach odległych na podstawie badań obrazowych. Ponadto, musi istnieć brak możliwości zastosowania leczenia opartego na schemacie FOLFIRI i FOLFOX, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR lub wcześniejsza chemioterapia oparta na wymienionych powyżej metodach musi posiadać potwierdzoną nieskuteczność.

Triflurydyna w skojarzeniu z typiracylem  stosowana jest doustnie w dawce początkowej u dorosłych 35 mg/m2 pc./dawkę, dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Terapia trwa tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności [8, 14, 16].

Pomimo postępu, jaki dokonał się w leczeniu raka jelita grubego, poprzez zakwalifikowanie kolejnych leków o odmiennych mechanizmach działania do programu lekowego, obejmującego farmakoterapię nowotworu jelita grubego, jego wyniki są nadal niezadowalające.

Szanse na wyleczenie lub długotrwałe przeżycie pacjentów w stadium rozsiewu wciąż pozostają na niskim poziomie, ze względu na bardzo restrykcyjne kryteria włączenia do poszczególnych schematów leczenia wykorzystujących najnowsze leki. Z tego względu należy położyć szczególny nacisk na promowanie profilaktyki raka jelita grubego, jakim jest kolonoskopia, która pozwala na wcześniejsze wykrycie nowotworu oraz daje większe szanse na skuteczne leczenie.

Autor:
mgr farm. Maria Podsiedlik
Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Artykuł po raz pierwszy został opublikowany na łamach kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 50/2020.

 

 

Źródła: