Stwardnienie rozsiane jest schorzeniem, w którego przebiegu dochodzi do uszkodzeń struktur układu nerwowego. Obecnie stwardnienie rozsiane jest nieuleczalne, jednakże istnieją metody leczenia objawowego.
Objawami stwardnienia rozsianego (SM, łac. sclerosis multiplex) są różnego rodzaju problemy neurologiczne. Dochodzi do nich przez to, że komórki układu odpornościowego (takie jak limfocyty T i B czy makrofagi) zaczynają atakować struktury układu nerwowego [1,2,3].
Wyróżnia się cztery podstawowe postaci stwardnienia rozsianego:
■ postać rzutowo–remisyjna (relapsing-remitting MS); jest to najczęstsza z postaci SM, występuje u ok. 85% chorych. Rzut, czyli pogorszenie, może trwać od doby do nawet kilku miesięcy. U chorego występują w tym czasie typowe objawy SM – zaburzenia widzenia, ruchu, równowagi, zmęczenie, trudności w koncentracji. Objawy mogą się cofnąć – całkowicie lub częściowo – dzięki regeneracji osłonki mielinowej. Remisja, czyli wycofanie się objawów, to bliżej nieokreślony czas, w którym eliminowana lub zmniejszona jest niepełnosprawność pacjenta.
■ postać wtórnie postępująca (secondary-progressive MS); Początkowo przebiega podobnie jak postać rzutowo-remisyjna. Jednak z czasem niepełnosprawność pomiędzy rzutami wyraźnie narasta i utrwala się. Postać wtórnie postępującą stwierdza się, gdy po kolejnych atakach pacjent pozostaje przynajmniej przez sześć miesięcy w stanie postępującej niepełnosprawności. Ten rodzaj SM rozwija się najprawdopodobniej w wyniku uszkodzenia włókien nerwowych, które nie są zdolne do regeneracji. Szacuje się, że u 65% chorych na rzutowo-remisyjną postać SM po około 15 latach pojawia się postać wtórnie postępująca.
■ postać pierwotnie postępująca – występuje u 10% chorych na SM. Niepełnosprawność od początku stopniowo narasta, bez klasycznych rzutów i remisji (choć mogą pojawiać się okresy pewnego nasilenia lub osłabienia symptomów). Najczęstszym objawem w początkowej fazie tej postaci SM są problemy z chodzeniem.
■ postać rzutowo-progresywna – występuje u około 5% chorych. W jej przebiegu na stale narastającą niepełnosprawność nakładają się okresy rzutów [3]. U osób ze stwardnieniem rozsianym zmiany demielinizacyjne (także te, które nie dają zauważalnych objawów) prowadzą do neurodegeneracji, czyli nieodwracalnego uszkodzenia komórek nerwowych w mózgu, szybszego niż ma to miejsce u ludzi zdrowych w miarę starzenia się. Początkowo mózg jest w stanie zrekompensować straty, zużywając tzw. rezerwę neuronalną, czyli mobilizując nowe obszary do zadań wcześniej wykonywanych przez części, które uległy uszkodzeniu. Kiedy rezerwa ta ulega wyczerpaniu – progresja SM może się nasilić, stopień niepełnosprawności narasta. Jednak stwardnienie rozsiane nie jest chorobą tylko demielinizacyjną. W początkowej fazie SM obserwuje się także duże nasilenie procesów zapalnych (tzw. aktywny proces zapalno-demielinizacyjny). Odkrycie to dało nadzieję na skuteczniejsze leczenie SM, ponieważ medycyna dysponuje wieloma środkami farmakologicznymi umożliwiającymi hamowanie procesów zapalnych. Podstawowym warunkiem jest tu jednak rozpoczęcie terapii jak najwcześniej [2,3].
Należy podkreślić, że leczenie chorego na stwardnienie rozsiane uzależnione jest od jego stanu klinicznego oraz przebiegu choroby. Leczenie koncentruje się na leczeniu rzutów choroby, leczeniu objawów choroby oraz podawaniu leków modyfikujących przebieg choroby.
Cele terapeutyczne w SM obejmują:
1. Zmniejszenie aktywności rzutowej choroby.
2. Prewencję postępu trwałej niepełnosprawności.
Na podstawie dotychczasowej wiedzy uważa się, że najskuteczniejszą metodą leczenia rzutu stwardnienia rozsianego i skrócenia czasu jego trwania są glikokortykosteroidy. Zazwyczaj podaje się metyloprednizolon dożylnie lub prednizon doustnie [1,3]. Ważny element terapii stanowi leczenie objawowe, którego celem jest zmniejszenie często bardzo uciążliwych dolegliwości i objawów choroby, jak sztywność mięśni, zaburzenia kontroli zwieraczy, zawroty głowy, zmęczenie, depresja i ból. Celem leczenia modyfikującego przebieg stwardnienia rozsianego jest spowolnienie rozwoju choroby, zmniejszenie częstości rzutów oraz zwolnienia tempa narastania niesprawności [4,5].
Podstawową strategią leczenia chorych z SM jest terapia eskalacyjna, która zaczyna się od leków I linii (leki te zostały omówione poniżej). Odpowiedź pacjenta na leczenie zależy nie tylko od leków, ale też od przebiegu choroby. U pacjentów z łagodnym przebiegiem efekt leczenia w ramach terapii eskalacyjnej będzie lepszy niż z przebiegiem ciężkim. Jeśli po lekach I linii nie ma efektu terapeutycznego, trzeba przejść do leków II linii [3,5,6].
Drugą koncepcją terapeutyczną jest terapia indukcyjna. W tym przypadku od samego początku podaje się leki bardzo mocno działające, które powodują silne zahamowanie działania układu immunologicznego, po którym następuje jego regeneracja (tzw. rekonstytucja) [3,5]. W Polsce dostępne są dwa programy lekowe SM. Pierwszy to program leczenia stwardnienia rozsianego określony załącznikiem B.29 (do aktualizowanego co dwa miesiące obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych) – jest to tzw. I linia leczenia. Drugi, to leczenie stwardnienia rozsianego po niepowodzeniu terapii lekiem pierwszego rzutu lub szybko rozwijającej się ciężkiej postaci stwardnienia rozsianego, określony załącznikiem B.46, czyli tzw. II linia leczenia [1,2,7].
Leki pierwszej linii, podawane w postaci iniekcji, o łagodnych skutkach ubocznych, ale i umiarkowanej skuteczności:
■ interferon beta-1α,
■ interferon beta-1β,
■ peginterferon beta-1α,
■ octan glatirameru,
■ teriflunomid – wprowadzony do Programu Lekowego w maju 2017 roku.
| Bardzo często | Objawy grypopodobne (dreszcze, gorączka, bóle mięśniowo-stawowe, bóle głowy, osłabienie, nudności) najsilniejsze po pierwszych dawkach leku, ustępują w trakcie dalszego leczenia; neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, ból głowy |
| Często | Znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, depresja, bezsenność, biegunka, wymioty, nudności, świąd, wysypka, łysienie, ból mięśni lub stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. |
| Niezbyt często | Zaburzenia czynności tarczycy (najczęściej nadczynność lub niedoczynność), zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej, drgawki, zaburzenia naczyniowe siatkówki, incydenty zakrzepowo-zatorowe, duszność, pokrzywka, martwica |
| Rzadko | Zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, pancytopenia, reakcje anafilaktyczne, niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, próby samobójcze, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona |
| Z nieznaną częstotliwością | Przejściowe objawy neurologiczne, lęk, zaburzenia rytmu, rozszerzenie naczyń i kołatanie serca, obfite krwawienie miesiączkowe i krwotoki z dróg rodnych. |
Tabela 1. Działania niepożądane związane ze stosowaniem interferonu beta.
Leki te są refundowane przez NFZ po spełnieniu kryteriów kwalifikujących do leczenia stwardnienia rozsianego (Tabela 1.). Obecnie refundacja może obejmować 5 lat terapii [1].
Interferony to glikoproteiny wytwarzane przez komórki ssaków. Cząsteczki te wykazują wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne, wpływają na różnicowanie się komórek i działają stymulująco na układ immunologiczny. Przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe działanie interferonów wynika prawdopodobnie z blokowania syntezy białek, pobudzenia układu immunologicznego poprzez zarówno zwiększenie aktywności fagocytarnej makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania limfocytów na komórki docelowe, jak i z bezpośredniego zahamowania niektórych onkogenów. Zidentyfikowano trzy główne klasy interferonów: alfa, beta i gamma. Klasy te nie są jednorodne i mogą zawierać kilka różniących się masą cząsteczkową rodzajów interferonów. Naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w leukocytach i składa się z wielu podtypów – zidentyfikowano ponad 14 genetycznie różnych ludzkich interferonów alfa. Interferon beta wytwarzany jest przez różne rodzaje komórek, między innymi przez fibroblasty i makrofagi. Wykazuje działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulacyjne. Wywiera je, łącząc się z komórkami ludzkimi za pomocą swoistego receptora na ich powierzchni. Wskazania do stosowania interferonu beta to ustępująco-nawracająca postać stwardnienia rozsianego, wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego w czynnym stadium choroby potwierdzonym rzutami [8].
Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania interferonu beta w pierwotnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego. Ponadto, nie zaleca się leczenia pacjentów z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiły mniej niż dwa rzuty choroby lub pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpiło czynne stadium choroby. Karta charakterystyki produktu leczniczego wskazuje, że podczas leczenia za pomocą interferonu beta należy zachować ostrożność u osób z niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca, niewydolnością nerek oraz u chorych z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub po leczeniu immunosupresyjnym. Leku nie należy stosować także u osób, u których wystąpiły drgawki. Działania niepożądane związane z podawaniem interferonu beta zostały przedstawione w Tabeli 1. [2,8].
Octan glatirameru to lek immunomodulujący, sól octanowa syntetycznych polipeptydów zbudowanych z kwasu L-glutaminowego, L-alaniny, L-tyrozyny i L-lizyny o masie cząsteczkowej 4700–13 000 Da. Mechanizm działania octanu glatirameru (kopolimeru-1) nie został jeszcze dokładnie poznany. Prawdopodobnie wchodzi on w reakcję krzyżową z białkiem zasadowym mieliny (MBP, ang. myelin basic protein) [9,10]. Wskazania do stosowania obejmują leczenie pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego, u których wystąpił pierwszy zdefiniowany kliniczny epizod. Ponadto, lek stosowany jest w nawrotowej postaci stwardnienia rozsianego u pacjentów ambulatoryjnych (co najmniej dwa napady w ciągu ostatnich 2 lat). Lek nie jest wskazany do stosowania w postaci pierwotnie lub wtórnie postępującej choroby. Do najczęściej występujących działań niepożądanych zaliczamy reakcje w miejscu podania oraz ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, astenia, ból pleców, ból głowy, kołatanie serca, rozszerzenie naczyń, zaparcie, biegunka, nudności, ból stawów, niepokój, depresja, zawroty głowy, zwiększone napięcie mięśniowe, duszność, osutka, wzmożone pocenie się [9].
Teryflunomid to selektywny lek immunosupresyjny stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowo-ustępującym. Lek stosowany jest raz dziennie w dawce 14 mg, niezależnie od posiłku. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz osób z niewydolnością nerek, niewymagającą dializoterapii [11].
Nowoczesne leki doustne, o większej skuteczności i umiarkowanych skutkach ubocznych:
■ Fingolimod,
■ Fumaran dimetylu.
Fingolimod to lek immunomodulujący wiążący się z receptorami sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanymi na limfocytach T i B oraz na komórkach nerwowych OUN. Fosforan fingolimodu powstrzymuje uwalnianie limfocytów z węzłów chłonnych, dzięki czemu zmniejsza liczbę autoagresywnych komórek w OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Lek stosowany jest w modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci SM o dużej aktywności pomimo pełnego i właściwego leczenia co najmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby lub u pacjentów z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (≥2 nawroty powodujące niesprawność w ciągu roku oraz ≥1 zmiana w MRI mózgu ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub znaczące zwiększenie obciążenia zmianami w T2-zależnych obrazach w porównaniu z poprzednim, niedawnym MRI). W USA wskazania do stosowania leku zostały poszerzone o leczenie nawracających postaci stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży >10. roku życia. Lek stosuje się w monoterapii [2,7]. Do najważniejszych przeciwwskazań do stosowania fingolimodu należą: zespół niedoboru odporności, zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym upośledzona odporność (także związana ze stosowaniem leków), ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica), rozpoznane czynne choroby nowotworowe, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciężkie zaburzenia rytmu serca [12].
Fumaran dimetylu to lek aktywujący ścieżkę transkrypcyjną czynnika jądrowego Nrf2. Substancja stosowana jest w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego u dorosłych. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
Do działań niepożądanych leku należą:
■ bardzo często: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, obecność ciał ketonowych w moczu,
■ często: zapalenie żołądka i jelit, wymioty, niestrawność, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, świąd, wysypka, rumień, białkomocz, obecność albuminy w moczu, wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej i aminotransferazy alaninowej [2,7].
Natalizumab oraz alemtuzumab to najbardziej skuteczne leki w terapii SM. Natalizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało przeciwko integrynie α4 wytwarzane w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Natalizumab to selektywny inhibitor molekuł adhezyjnych, wiążący się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów z wyjątkiem neutrofili. Lek stosowany w monoterapii u dorosłych pacjentów w celu modyfikacji przebiegu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby lub u osób z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego. Do najważniejszych przeciwwskazań należy jednoczesne stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby. Nie stwierdzono występowania interakcji podczas równoległego stosowania kortykosteroidów w krótkich cyklach [3].
Alemtuzumab to przeciwciało monoklonalne przeciw glikoproteinie CD52 na powierzchni błony komórkowej limfocytów. Alemtuzumab powoduje lizę limfocytów na skutek aktywacji układu dopełniacza oraz mechanizmów cytotoksycznych, w których pośredniczą przeciwciała. Mechanizm działania leku w przypadku leczenia stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Badania wskazują na oddziaływanie o charakterze immunomodulacyjnym poprzez zmniejszenie liczebności i odtworzenia populacji limfocytów, w tym: zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup limfocytów, zwiększenie udziału podgrupy regulatorowych limfocytów T, zwiększenie udziału podgrupy limfocytów T oraz B pamięci, przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (neutrofile, makrofagi, komórki NK). Wskazania do stosowania leku to aktywna rzutowo-ustępująca postać stwardnienia rozsianego, potwierdzona przez objawy kliniczne lub wyniki diagnostyki obrazowej [2,3]. Wyniki kontrolowanych badań klinicznych u chorych na stwardnienie rozsiane leczonych interferonem beta i octanem glatirameru dowodzą konieczności przerwania dotychczasowego leczenia przed rozpoczęciem stosowania alemtuzumabu. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego, zakażenie wirusem opryszczki i półpaśca, limfopenia, leukopenia, choroba Gravesa i Basedowa, nadczynność lub niedoczynność tarczycy, reakcje związane z podaniem wlewu (ból głowy, tachykardia, zaczerwienienie), nudności, świąd, pokrzywka, wysypka, dreszcze, gorączka, zmęczenie [3].
Terapia immunopresyjna
Środowisko naukowe zwraca również uwagę na możliwość zastosowania terapii immunosupresyjnej w leczeniu stwardnienia rozsianego, jednak jej skuteczność nie została w pełni udowodniona, ze względu na niewielką liczbę prób klinicznych oraz znaczną cytotoksyczność takiej terapii. W większości leki immunosupresyjne stanowią tzw. terapię ratunkową przy znacznym pogorszeniu stanu pacjenta mają działanie „tłumiące” układ odpornościowy [2,3]. Duże nadzieje na skuteczną terapię SM budzą także nowe leki, do których należą m.in.:
■ Mitoxantron, lek przeciwnowotworowy – zatwierdzony przez EMA w kwietniu 2016 roku. Jest to syntetyczny antybiotyk, pochodna antrachinonu o silnym działaniu przeciwnowotworowym. Stosowany również w leczeniu aktywnej, nawracającej postaci stwardnienia rozsianego i szybko postępującej niesprawności, w przypadku gdy nie ma innych możliwości leczenia [3].
■ Ocrelizumab – przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z białkiem na powierzchni limfocytów B biorących udział w procesie niszczenia otoczki mielinowej. W wyniku tego limfocyty obumierają. Lek stosowany jest u dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego, z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Leczenie dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej. Przed podaniem leku konieczna jest premedykacja za pomocą metyloprednizolonu oraz leku przeciwhistaminowego; można podać również lek przeciwgorączkowy [13].
■ Daclizumab, lek w iniekcji zatwierdzony w USA przez FDA, w Unii Europejskiej został wycofany ze względu na występowanie przypadków zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych oraz mózgu o podłożu immunologicznym.
W wieloletnim okresie prób znalezienia skutecznej terapii na SM stosowano wiele preparatów, których poziom skuteczności okazał się być różny. Należy pamiętać, że część preparatów, pomimo obiecujących wyników wycofano z prób klinicznych, a także już po ich rejestracji ze względu na ich wysoką toksyczność i ciężkie działania niepożądane. Jednak znaczny postęp w leczeniu w ostatnim okresie budzi duże nadzieje, co do przyszłości.
Autor:
dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Artykuł pochodzi z 48 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”
Źródła:
- https://www.gov.pl/zdrowie/choroby-nieonkologiczne, dostęp 16.06.2019 r.
- Markowicz-Piasecka M., Farmakoterapia stwardnienia rozsianego, „Recepta pl.”2018; (8–9); 46–49.
- Losy J., Bartosik-Psujek H., Członkowska A. i in., Leczenie stwardnienia rozsianego. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, „Polski Przegląd Neurologiczny” 2016; 12 (2): 80–95.
- https://www.mamsm.pl/pl_pl/sm_fakty.html, dostęp 17.06.2019 r.
- http://www.sm-walczosiebie.pl/wp-content/uploads/2018/04/SM_poradnik-pacjenta_nospread.pdf, dostęp 17.06.2019 r.
- Palasik W., Leki biologiczne w leczeniu stwardnienia rozsianego. Przegląd aktualnych osiągnięć, „Postępy Nauk Medycznych” 2013; XXVI, 10:715–719.
- Mirowska-Guzel D., Leczenie modyfikujące przebieg stwardnienia rozsianego u dorosłych – okiem eksperta. Podsumowanie praktycznych zaleceń dotyczących leczenia modyfikującego przebieg stwardnienia rozsianego u dorosłych, Raport Guideline Development, Dissemination and Implementation Subcommittee of
the American Academy of Neurology. Neurology 2018; 90: 777–78. - https://indeks.mp.pl/desc.php?id=968, dostęp 16.06.2019 r.
- https://indeks.mp.pl/desc.php?id=962, dostęp 16.06.2019 r.
- Scott L.J., Octan glatirameru: zastosowanie leku u pacjentów z nawracająco- ustępującą postacią stwardnienia rozsianego oraz w celu opóźnienia wystąpienia klinicznie jawnego stwardnienia rozsianego, CNS Drugs 2013; 27: 971–988.
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=14334, dostęp 17.06.2019 r.
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=10765, dostęp 17.06.2019 r.
- http://www.rp.pl/Medycyna-i-zdrowie/161229630-Ocrelizumab–na-stwardnienie-rozsiane-Lek-ktory-ochroni-nerwy.html, dostęp 17.06.2019 r.