Chemioterapia metronomiczna, czyli leczenie oparte o stosowanie małych, często powtarzanych dawek cytostatyków jest coraz powszechniej spotykanym sposobem postępowania wśród chorych na zaawansowanego raka piersi. Niniejszy artykuł prezentuje aktualna wiedzę odnośnie metod leczniczych mogących mieć zastosowanie w tego typu terapii.
Chemioterapia obok hormonoterapii to główna oręż w leczeniu przerzutowego raka piersi. Do zastosowania chemioterapii kwalifikują się wszystkie chore na zaawansowanego raka piersi bez wrażliwości hormonalnej, chore z dodatnimi receptorami hormonalnymi, ale ze stwierdzoną hormonoopornością, a także (rzadko) pacjentki z nowotworami hormonowrażliwymi, którym zagraża tzw. kryza trzewna (poważne zaburzenie funkcjonowania narządów wywołane szybką progresją choroby nowotworowej).
U chorych z nadmierną ekspresją/amplifikacją genu HER2 chemioterapię stosuje się po wyczerpaniu leczenia lekami anty HER21. W leczeniu systemowym raka piersi chemioterapię podaje się najczęściej dożylnie, w schematach 3-tygodniowych, w dawkach maksymalnie tolerowanych. Przerwa w leczeniu pozwala na regenerację tkanek zdrowych, co w szczególności dotyczy komórek szpiku kostnego oraz komórek błon śluzowych2. Z drugiej strony uznaje się, że przerwa w leczeniu może wpływać stymulująco na rozwój nowotworu poprzez regenerację śródbłonka naczyń krwionośnych guza oraz samych komórek raka. Odpowiedzią na ten problem wydaje się być propozycja chemioterapii metronomicznej.
Termin ten oznacza stosowanie cytostatyków w małych, ale często podawanych dawkach. Głównym założeniem chemioterapii metronomicznej jest uzyskanie kontroli choroby ze skutecznością co najmniej porównywalną do klasycznych schematów dawkowania cytostatyków, przy zachowaniu najlepszej możliwej jakości życia. Zgodnie z modelami laboratoryjnymi taki model stosowania chemioterapii wpływa na proces nowotworowy w trojaki sposób.
Po pierwsze – obecne jest stałe hamowanie rozwoju naczyń krwionośnych zaopatrujących guz w tlen i składniki odżywcze. Po drugie, chemioterapeutyk wywołuje stały, hamujący wpływ na dzielenie komórek macierzystych nowotworu. Wreszcie po trzecie, wykazano, że chemioterapia metronomiczna może wykazywać działanie immunomodulujące przez wpływ na dojrzewanie komórek dendrytycznych i obniżanie potencjału limfocytów regulatorowych3.
Chemioterapia metronomiczna wykorzystuje takie cytostatyki jak kapecytabina, winorelbina, metotreksat i cyklofosfamid. Czyli leki stosowane doustnie, które chora może samodzielnie zażywać w domu.
W monoterapii leczenie prowadzi się głównie z użyciem winorelbiny lub kapecytabiny. Skuteczność winorelbiny wykazano w badaniu II fazy, w którym u 34 chorych na zaawansowanego raka piersi podawano winorelbinę w dawce tygodniowej 70 mg/m2, przez trzy tygodnie, po których następował tydzień przerwy. Leczenie stosowano do 12 cykli. Wykazano, że mediana PFS (ang. Progression free survival – czas wolny od progresji choroby) wyniosła 7,7 miesiąca, przy zadowalającej tolerancji leczenia – w badaniu nie wykazano ani jednego przypadku toksyczności w stopniu 4 wg CTCAE4.
W schematach wielolekowych wykorzystuje się leczenie doustne dwoma lub trzema lekami. Najstarszym i najbardziej znanym schematem jest połączenie metrotreksatu i cyklofosfamidu. W badaniu oceniającym skuteczność tego schematu wzięły udział 64 pacjentki z rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi. U 32% chorych odnotowano korzyść kliniczną (odpowiedź w postaci całkowitej lub częściowej regresji oraz stabilizację choroby nowotworowej). Leczenie wykazywało się minimalną toksycznością5.
W badaniu klinicznym VICTOR-1 badano skuteczność połączenia winorelbiny z kapecytabiną. W grupie 34 chorych kobiet na zaawansowanego raka piersi, po co najmniej jednej linii leczenia stosowano winorelbinę doustnie w dawce 3 x 40 mg/tydzień połączeniu z kapecytabiną 3 x 500 mg na dzień. Uzyskana mediana PFS wyniosła 18,5 miesiąca. Potwierdzeniem skuteczności schematu zaproponowanego w/w wymienionym badaniu są wyniki badania VICTOR2, w którym wzięło udział 80 pacjentek z rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi, bez cechy HER2+ u których stosowano takie same dawki winorelbiny w połączeniu z kapecytabiną. W przypadku chorych dla których to leczenie było stosowane w pierwszej linii uzyskana mediana czasu do progresji choroby (TTP, ang. time to progression) wyniosła 7,9 miesiąca, w przypadku leczenia II bądź kolejną linią, mediana ta wyniosła 7,2 miesiąca. Odsetek poważnych powikłań nie przekroczył 1,6%6.
Kolejną ciekawą opcją jest schemat trójlejkowy zaproponowany przez autorów badania II fazy o akronimie VEX. W badaniu tym wzięło udział 108 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji receptora HER2. Badany schemat testowano zarówno u chorych dotychczas nieleczonych, jak i w kolejnej linii leczenia. Połączenie kapecytabiny, winorelbiny i cyklofosfamidu skutkowało mediana TTP rzędu 25 miesięcy u chorych dotychczas nieleczonych i 11 miesięcy wśród chorych leczonych w ramach drugiej i dalszej linii. Leczenie było bardzo dobrze tolerowane, nie odnotowano toksyczności o nasileniu G47.
Podsumowanie
Aktualnie chemioterapia metronomiczna ma już ugruntowana pozycję w leczeniu systemowym zaawansowanego raka piersi, warto podkreślić że jest to metoda ujęta w zaleceniach ESO-ESMO ABC41. Ze względu na stosunkowo niską toksyczność leczenie metronomiczne zawsze warto rozważyć u chorych w starszym wieku lub gorszym stanie sprawności. Jest to także wartościowa opcja postępowania w kolejnej linii leczenia u chorych bez gwałtownego postępu choroby nowotworowej. Poza skutecznością niewątpliwymi zaletami chemioterapii metronomicznej jest stosowanie cytostatyków doustnie i w warunkach domowych co ma niewątpliwy wpływ na jakość życia – parametr niezwykle istotny w paliatywnym leczeniu każdego nowotworu.
Autor:
lek. Małgorzata Domagała-Haduch,
Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych,
Centrum Onkologii Instytut im Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Artykuł pochodzi z 47 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”
Źródła:
-
- Cardoso F., Senkus E., Costa A., i in., 4rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4), Annals of Oncology 29: 1634–1657, 2018.
- Krzakowski M., Wyćwicz L., Leczenie systemowe, „Onkologia Kliniczna”, red. Krakowski M., Potemski P., Warzocha K., Wysoki P. Gdańsk 2014.
- André N., Carré M., Pasquier E., Metronomics: towards personalized chemotherapy? Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11(7): 413–431.
- Addeo R., Sgambato A., Cennamo G., Low-dose metronomic oral administration of vinorelbine in the first-line treatment of elderly patients with metastatic breast cancer, Clin Breast Cancer. 2010; 10(4): 301–306.
- Colleoni M., Rocca A., Sandri M.T. i in., Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels, Ann Oncol. 2002; 13(1): 73–80.
- Cazzaniga M.E., Cortesi L., Ferzi A., VICTOR Study Group. Metronomic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabine (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VICTOR-2 study, Breast Cancer Res Treat. 2016; 160(3): 501–509.
- Montagna E., Lai A., Palazzo A. i in., 1876 A phase II study of metronomic oral chemotherapy for metastatic breast cancer patients: Safety and efficacy results of vinorelbine, cyclophosphamide plus capecitabine (VEX) combination, Eur J Cancer. 2015; 51: S291– S292.