Od 2006 roku w drugi czwartek marca obchodzimy Światowy Dzień Nerek. 14 marca 2019 roku temat przewodni brzmiał: „Zdrowe Nerki – u każdego i wszędzie”. Dzięki tej inicjatywie, zagrożenie chorobami nerek zyskuje rozgłos w społeczeństwie, jak i w kręgach osób wykonujących zawody medyczne na całym świecie, również w naszym kraju. W Polsce 4,5 mln osób cierpi z powodu chorób nerek, jednak jedynie co 10-ty chory jest świadomy tego faktu. 95% osób z tej grupy umiera przedwcześnie z powodu zbyt późnego, bądź niewłaściwego rozpoznania.

Leczenie nerkozastępcze lub terapia nerkozastępcza (RRT, ang. Renal Replacement Therapy) ma na celu zastąpienie funkcji nerek w zakresie oczyszczania krwi ze szkodliwych produktów przemiany materii lub wyrównania gospodarki płynowej organizmu w przypadkach przewodnienia pacjentów. RRT bywa stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek (RF, ang. Renal Failure) w tym również u pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI, ang. Acute Kidney Injury) i przewlekłą chorobą nerek (CKD, ang. Chronic Kidney Disease). Dużym wyzwaniem pozostaje właściwe dawkowanie leków w RRT, ze względu na szczególny udział nerek i ich wpływ na losy leku w organizmie.

Leczenie nerkozastępcze lub terapia nerkozastępcza (RRT, ang. Renal Replacement Therapy) ma na celu zastąpienie funkcji nerek w zakresie oczyszczania krwi ze szkodliwych produktów przemiany materii lub wyrównania gospodarki płynowej organizmu w przypadkach przewodnienia pacjentów. RRT bywa stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek (RF, ang. Renal Failure) w tym również u pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI, ang. Acute Kidney Injury) i przewlekłą chorobą nerek (CKD, ang. Chronic Kidney Disease). Dużym wyzwaniem pozostaje właściwe dawkowanie leków w RRT, ze względu na szczególny udział nerek i ich wpływ na losy leku w organizmie.

Problem dawkowania leków w niewydolności nerek

Samo zastosowanie leków u osób, które cierpią wyłącznie na zaburzenia czynności nerek może powodować wiele problemów, spowodowanych różnymi czynnikami takimi jak:

1. zmodyfikowana farmakokinetyka niektórych leków obejmująca zmiany w: absorpcji, dystrybucji tkankowej, stopniu wiązania z białkami krwi, metabolizmie czy eliminacji z organizmu. W zaburzeniach czynności nerek te parametry są często zmienione i są ze sobą wzajemnie powiązane w bardzo złożony sposób. Ponadto sytuacja może ulec dalszemu skomplikowaniu, gdy pacjent poddawany jest RRT;
2. dla wielu leków, niektóre a czasem wszystkie parametry farmakokinetyczne i inne zmodyfikowane współzależności nie są znane. W takich okolicznościach udzielenie rzetelnej informacji i profesjonalnej opinii przez lekarzy klinicystów i farmaceutów powinno być zastosowane celem próby przewidzenia losów leku w organizmie. Podjęte działania powinny bazować na wiedzy o leku, jego klasie, właściwościach fizykochemicznych oraz farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością nerek;
3. wrażliwość pacjentów na działanie niektórych leków wzrasta, nawet jeśli proces eliminacji leku z organizmu pozostaje niezemieniony;
4. w praktyce wiele z niepożądanych działań leków (NDL) jest w szczególności słabo tolerowana przez pacjentów z zaburzeniami czynności nerek;
5. niektóre leki są nieskuteczne w działaniu terapeutycznym, jeżeli czynność nerek jest obniżona;
6. czynność wydalnicza nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem (między 35. a 40. r.ż. przeciętnie o około 0,75 mL/min/ rok, a między 55. a 60. r.ż. może wzrosnąć do 1 mL/min/rok) i wielu starszych pacjentów ma wskaźnik GFR poniżej 50 mL/ min, co ze względu na redukcję masy mięśniowej, może nie być odzwierciedlone poprzez podwyższony poziom kreatyniny.

W konsekwencji zasadnym wydaje się założenie łagodnego zaburzenia czynności nerek podczas przepisywania leków dla osób starszych [1,2,6,8,11,12,15].

Zmiany farmakokinetyczne w aspekcie czynników patologicznych mających wpływ na farmakoterapię

W jaki sposób użyty lek jest absorbowany, dystrybuowany, metabolizowany i wydalany? Czy sam w sobie jest nefrotoksyczny? Te wszystkie czynniki muszą być wzięte pod uwagę podczas rozważań dotyczących zastosowania danego leku, ponieważ farmakokinetyczne właściwości wielu z nich mogą ulec zmianie w niewydolności nerek [1,2,8,10].

Absorpcja

Absorpcja leku po podaniu doustnym w AKI może ulec zredukowaniu w wyniku wymiotów czy biegunek, chociaż często jest to mało istotne kliniczne. Nie mniej jednak trzeba mieć to na uwadzę przy dawkowaniu leków w tej grupie pacjentów [1,10].

Metabolizm

Główne szlaki metaboliczne wątroby dotyczące leków wydają się być niezmienione u osób z niewydolnością nerek. Niemniej jednak nerki w organizmie pełnią również funkcję metaboliczną, ale w zaburzeniach czynności nerek są istotne kliniczne jedynie w dwóch sytuacjach. Pierwsza dotyczy roli nerek w konwersji 25-hydroksycholekalcyferolu do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (aktywnej formy witaminy D) zachodzącej w nerkach, proces ten jest zaburzony w niewydolności nerek. Pacjenci z AKI okazjonalnie wymagają terapii uzupełniającej witaminę D i powinno się do tego celu stosować leki w formie 1α-hydroksycholekalcyferolu (alfacalcidolum) lub 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (calcitriolum). Ostatni stanowi lek z wyboru we współistniejących zaburzeniach czynności wątroby. Druga sytuacja dotyczy metabolizmu insuliny. Nerki stanowią główny organ biorący udział w metabolizmie insuliny, a zapotrzebowanie na insulinę u cukrzyków z AKI często jest niższe [1,6,18].

Dystrybucja

Zmiany w dystrybucji leku mogą być spowodowane fluktuacjami w stopniu nawodnienia organizmu lub zmianami w stopniu wiązania leków z białkami w surowicy krwi lub w tkance. Obecność obrzęków czy wodobrzusza zwiększa objętość dystrybucji (Vd), podczas gdy odwodnienie zmniejsza. W praktyce te zmiany będą jedynie istotne w przypadku leków

o wartości Vd < 50 L. Stopień wiązania leku z białkami w surowicy krwi może być mniejszy na skutek utraty białek krwi, bądź może ulec zmianie w wyniku choroby, np. mocznicy. Dla niektórych leków, które w znacznym stopniu łączą się z białkami krwi (>90%) wiąże się to ze wzrostem wolnej, czyli czynnej frakcji leku i wówczas jest wymagana zdwojona czujność przy

interpretowaniu wyników badań laboratoryjnych. Większość analiz laboratoryjnych mierzy całkowitą zawartość leku we krwi (związaną i niezwiązaną z białkami krwi). W tego typu sytuacji poziom stężenia leku może być interpretowany jako w akceptowalnej normie, podczas gdy faktycznie skutkuje toksycznością na skutek zwiększonej ilości wolnej (czynnej) frakcji leku. Nie mniej jednak, najczęściej jest to efekt tymczasowy, ponieważ wolna frakcja leku podlega procesowi eliminacji i stężenie leku ewentualnie powróci do wartości początkowych, chociaż z niższymi wartościami frakcji całkowitej i frakcji wolnej.

W związku z powyższym całkowite stężenie leku we krwi spadnie poniżej stężenia terapeutycznego, podczas gdy efekt farmakoterapeutyczny będzie osiągnięty. Należy wziąć pod uwagę, że czas potrzebny do ustalenia się nowego stanu równowagi, tj. stężenia terapeutycznego danego leku wewnątrz organizmu, stanowi od 4 do 5 okresów (biologicznego) półtrwania danego leku, biorąc pod uwagę, że wartości półtrwania mogą ulec zmianie w stanie niewydolności nerek. Leki które wykazują obniżoną zdolnością wiązania z białkami to: diazepam, morfina, fenytoina, lewotyroksyna, teofilina i warfaryna.

Stopień wiązania leku z tkankami również może ulec zmianie; jak np. redystrybucja digoksyny z mięśni szkieletowych na skutek powstawania szkodliwych produktów przemiany materii, które kumulując się w niewydolności nerek, powodują znaczącą redukcję Vd digoksyny [1,6,17,18].

Wydalanie

Zmiana w klirensie nerkowym (Clrenal) leków w zaburzeniach czynności nerek jest najistotniejszym parametrem, który należy wziąć pod uwagę przy modyfikacji dawkowania. Ogólnie, spadek klirensu nerkowego danego leku wskazuje na zanik funkcji pewnej ilości nefronów. Wielkość filtracji kłębuszkowej (GFR ang. Glomerular Filtration Rate) może zostać użyta jako wskaźnik służący oszacowaniu liczby funkcjonujących nefronów. Dlatego, 50% spadek GFR sugeruje spadek o 50% Clrenal.

Z tego powodu zaburzenia czynności nerek często wymagają dopasowania dawkowania. Oszacowanie dawki inicjującej leków i usuwane przez nerki (dotyczy większości leków) jest często koniecznością podczas niewydolności nerek, ze względu na przedłużenie (biologicznego) okresu półtrwania (eliminacji), co wiąże się bezpośrednio z większą ilością czasu potrzebną do osiągnięcia stanu równowagi (stężenia terapeutycznego) w organizmie.

Równanie na dawkę inicjującą jest takie samo u osób zdrowych jak i u tych z chorobami nerek:
Dawka inicjująca (mg) = docelowe stężenie leku (mg/L) × objętość dystrybucji (L)
Objętość dystrybucji może ulec zmianie, jednak generalnie pozostaje niezmieniona.
Istnieje możliwość wyprowadzenia innych wzorów celem dopasowania dawki u osób z zaburzoną czynnością nerek. Jednym z najbardziej użytecznych jest:

RDnn = RDs × [(1−Fwn) + (Fwn × SU)]
RDnn – rekomendowana dawka lub wielkość dawkowania w niewydolności nerek;
RDs – standardowo rekomendowana dawka lub wielkość dawkowania u osób zdrowych;
SU – stopień uszkodzenia nerek stanowi CrCl pacjenta (mL/min) podzielony przez fizjologiczną wartość CrCl (120 mL/min);
Fwn – stanowi frakcję leku, która u zdrowego osobnika jest wydalana z moczem w formie niezmienionej. Dla przykładu gdy SU = 0,2, a Fwn = 0,5 to 60% standardowej dawki lub wielkości dawkowania powinno zostać podana pacjentowi [4,6,8,10,17].

Zmiany w dawce lub wielkość dawkowania można osiągnąć poprzez zmianę:
■ wielkości dawki,
■ częstotliwości podawania leku lub poprzez kombinację
■ obu tych metod stosownie do okoliczności [8,10].

Niestety nie zawsze istnieje możliwość pozyskania i oznaczenia niezmienionej frakcji leku z moczu. W praktyce łatwiej jest podążać za wytycznymi dotyczącymi przepisywania leków w zaburzeniach czynności nerek jak np. „Renal Drug Handbook”, „Drug Prescribing in Renal Failure”, „Drug Dosage in Renal Insufficiency”, „Handbook of Drug Therapy in Liver and Kidney Disease” czy „Kompendium Leków w Nefrologii”. Z reguły wytyczne są odpowiednie w większości przypadków, chociaż specjalista może być zmuszony do poszukiwania danych w innych źródłach fachowej literatury [10,12,13].

Autor:
por. mgr farm. Tomasz Harężlak,
Apteka Zakładowa, 10 Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką SPZOZ w Bydgoszczy,
Katedra Technologii Postaci Leku, Wydział Farmaceutyczny Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Artykuł pochodzi z 48 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

1. Whittlesea C., Hodson K., Clinical Pharmacy and Therapeutics; Elsevier; 6th Edition; International Edition; 2019.
2. Walker R., Whittlesea C., Clinical Pharmacy and Therapeutics; Churchill Livingstone Elsevier; 5th Edition; Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto; 2012.
3. Rutkowski B., „Leczenie nerkozastępcze”, Wydanie 1, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007.
4. Książek A., Rutkowski B., „Nefrologia”, Wydanie 1; Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004.
5. Myśliwiec M., „Wielka Interna: Nefrologia”, Wydanie 2; Wydawnictwo Medical Tribune Polska; Warszawa, 2017.
6. Lizakowski S., Rutkowski B., „Kompendium Leków w Nefrologii”, Wydanie 1; Grupa Via Medica; Gdańsk, 2013.
7. Ashley C., Dunleavy A., “The Renal Drug Handbook. The Ultimate Prescribing Guide for Renal Practitioners”, CRC Press Taylor & Francis Group; 5th Edition; Boca Raton, London, New York 2019.
8. Ganoong W.F., „Fizjologia”, PZWL; Wydanie 1 Polskie; Warszawa 2007.
9. Ashley C., Currie A., Burns A., “The Renal Drug Handbook”, Radcliffe Publishing; 3rd Edition; Oxford, New York 2009.
10. Larsen R., „Anestezjologia” Tom 1, Elsevier Urban & Partner; Wydanie III Polskie; Wrocław 2013.
11. Jaroszyński A., Dragan M., Książek A., Pięć dróg do jatrogennej hiperpotasemii zagrażającej życiu – opisy przypadków, Med. Og. 2002; 8: 189–196.
12. Kuźniar-Placek J., Dereziński T., Wolf J., Jaroszyński A., Ocena funkcji nerek u osób w podeszłym wieku, Forum Medycyny Rodzinnej 2015; 9(2): 112–114.
13. Polskie Towarzystwo Nefrologiczne; List do lekarzy POZ w Światowy Dzień Nerek, Ogólnopolskie Stowarzyszenie Osób Dializowanych, dostępny w Internecie: <https://ptnefro.pl/index.php/o_ptn/aktualnosci/list_osod_z_okazji_swiatowego_dnia_nerek>; dostęp 02.03.2019 r.
14. https://en.wikipedia.org/wiki/World_Kidney_Day; dostęp 02.03.2019 r.
15. Thompson A. J., Drug Dosing During Continuous Renal Replacement Therapies, J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2008; 13: 99–113.
16. Churchwell M.D., Mueller B.A., Drug Dosing During Continuous Renal Replacement Therapy, Seminars in Dialysis 2009; 22(2): 185–188.
17. Vilay A.M., Churchwell M.D., Mueller B.A., Drug metabolism and clearance in acute kidney injury, Crit. Care; 2008; 12: 235.
18. Nolin T.D., Naud J., Leblond F.A., Pichette V., Emerging evidence of the impact of kidney disease on drug metabolism and transport, Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83: 898–903.
19. Hems S., Currie A., Lee A. (Ed.), Renal disorders. Adverse Drug Reactions, 2nd Edition; Pharmaceutical Press; London 2005.
20. Schetz M., Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general ruler, Curr. Opin. Crit. Care, 2007; 13 (6): 645–651.
21. Churchwell M.D., Drug dosing in renal replacement therapy, dostępny w Internecie: <http://www.hospitalpharmacyeurope.com/featured- articles/drug-dosing-renal-replacement-therapies>; dostęp 02.03.2019 r.