Leki stosowane w leczeniu nudności i wymiotów

Antagoniści receptora 5-HT3 (setrony)

Przez ostatnie dwie dekady setrony należą do najbardziej efektywnych i najszerzej stosowanych leków w przypadku CINV, które działają w mechanizmie ośrodkowym jak i obwodowym. W tej grupie znajdziemy ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, palonosetron. Poszczególne leki wykazują podobną aktywność i profil toksyczności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zaparcia, bóle głowy oraz przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych. Wyjątek stanowi dolasetron, u którego częstość działań niepożądanych była największa co spowodowało wycofanie go z rekomendacji NCCN (The National Comprehensive Cancer Network). W Polsce najczęściej stosuje się ondansetron i palonosetron. Antagoniści 5-HT3 najlepiej sprawdzają się w leczeniu ostrych nudności  i wymiotów wywołanych przez średnio lub wysoce emetogenną chemioterapię. Jedynie palonosetron stanowi wyjątek. Ze względu na silniejsze powinowactwo do receptora 5-HT3 (ponad 100 razy) oraz dłuższy okres półtrwania (ok. 40 godzin) wykazuje aktywność w zapobieganiu nudności i wymiotów typu ostrego oraz późnego, co pokazały badania randomizowane III fazy. Zaktualizowane wytyczne MASCC (The European Society of Medical Oncology)/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) oraz ASCO (American Society of Clinical Oncology) zalecają palonosetron jako preferowany lek w zapobieganiu nudności i wymiotów wśród pacjentów przyjmujących chemioterapię o średnim potencjale emetogennym. Ponadto lek ten wykazuje wysoki profil bezpieczeństwa, można go łączyć z metoklopramidemi glikokortykosteroidami, stosować u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami nerek lub wątroby [8,9,10,11].

 Antagoniści receptora NK-1

Antagoniści receptora neurokininowego to stosunkowo młoda grupa leków. Pierwszym zatwierdzonym przez FDA w 2003 r. był aprepitant. Obecnie w tej grupie znajduje się również fosaprepitant, netupitant i rolapitant. Mechanizm działania polega na hamowaniu wiązania substancji P z receptorem NK-1 zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, co przyczynia się do skuteczności tych leków w hamowaniu nudności i wymiotów typu ostrego i późnego. Obecnie w Polsce refundowany jest aprepitant i netupitant, z czego ten drugi występuje w połączeniu z palonosetronem. W badaniach klinicznych największą skuteczność aprepitant wykazywał w połączeniu z antagonistą 5-HT3 i deksametazonem, w przypadku schematów o wysokim potencjale emetogennym. Powyższe połączenie zalecane jest do leczenia nudności i wymiotów typu ostrego i późnego. Aprepitant jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 co powoduje, że może wpływać na stężenie innych leków również metabolizowanych przez ten enzym, takich jak glikokortykosteroidy, niektóre cytostatyki (np. etopozyd, taksany, ifosfamid, winblastyna) wymuszając tym samym modyfikację dawki tych leków. Poza tym indukuje izoenzym CYP2C9 tym samym wpływając na metabolizm np. warfaryny. Natomiast jednoczesne stosowanie aprepitantu z inhibitorami bądź induktorami tego izoenzymu może powodować w pierwszym wypadku zwiększenie, w drugim obniżenie jego stężenia we krwi, a więc zmianę skuteczności leczenia oraz jej toksyczność [8,11,12].

NEPA jest doustnym preparatem stanowiącym połączenie netupitantu (antagonista NK-1) oraz palonosetronu (antagonista 5-HT3) wykazującym skuteczne działanie w terapii CINV typu ostrego i późnego u chorych leczonych schematami o wysokim i średnim ryzyku wywołania nudności i wymiotów. Podobnie jak aprepitant, netupitant jest substratem oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 przez co potencjalnie może wpływać na inne leki metabolizowane przez ten izoenzym np. deksametazon. Nie wykazuje natomiast klinicznie istotnych interakcji z substratami CYP2C9 oraz doustną antykoncepcją [12, 13].

Rolapitant jest wysoce selektywnym antagonistą receptora NK-1, w ponad 90% wiążącym się z receptorem, którego okres półtrwania wynosi około 180 godzin. W badaniach klinicznych wykazywał większą skuteczność w profilaktyce nudności i wymiotów wywołanych przez terapię o średnim i wysokim potencjale emetogennym przy połączeniu z deksametazonem i antagonistą 5-HT3 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej dwa ostatnie leki i placebo. W 2015 roku rolapitant został zatwierdzony przez FDA w leczeniu nudności i wymiotów typu późnego w kombinacji z innymi lekami przeciwwymiotnymi, natomiast w kwietniu 2017 został dopuszczony przez Europejską Agencję Leków (EMA). Warto wspomnieć, że rolapitant w przeciwieństwie do innych leków z tej grupy nie powoduje inhibicji oraz indukcji izoenzymu CYP3A4. Dzięki temu nie jest konieczne dostosowywanie dawek jednocześnie stosowanych leków, w tym deksametazonu [6,12,13].

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania przeciwwymiotnego tej grupy leków nie jest do końca wyjaśniony. Najczęściej stosowany jest deksametazon pomimo, iż nie ma badań wskazujących na jego przewagę nad innym glikokortykosteroidami. Czasami stosuje się także metyloprednizolon. Deksametazon jest używany zarówno w profilaktyce ostrej i późnej fazy nudności i wymiotów, w schematach o wysokim, średnim oraz niskim potencjale emetogennym. Ze względu na krótki czas podawania, w mniejszym stopniu mamy do czynienia z działaniami niepożądanymi. Zdarzało się jednak, że pacjenci przyjmujący deksametazon zgłaszali problemy takie jak bezsenność, niestrawność, rozdrażnienie, zwiększony apetyt, wzrost wagi czy wysypkę [8,11].

Inne leki przeciwwymiotne

• antagoniści receptora D2 – zaliczamy tutaj metoklopramid będący antagonistą receptorów D2 w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, oprócz tego wykazujący niskie powinowactwo do receptora 5-HT3.  Metoklopramid jest mniej skuteczny w porównaniu z antagonistami 5-HT3, zwłaszcza w schematach o wysokim i średnim ryzyku nudności i wymiotów. Obecnie nie jest tak często stosowany, może jednak stanowić alternatywę w przypadku nietolerancji preparatów z innych grup. Na niekorzyść działają również przemijające działania niepożądane takie jak ruchy mimowolne, drżenia mięśniowe, nadmierna senność [5,8,11].
• leki neuroleptyczne – możemy tutaj wymienić olanzapinę, znany lek przeciwpsychotyczny wykazujący aktywność przeciwwymiotną, którego szerokie spektrum działania związane jest z blokowaniem receptorów dopaminowych (D1, D2, D3, D4, D5), serotoninowych (5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6), histaminowych (H1), muskarynowch (M1, M2, M3, M4, M5), adrenergicznych (α1)W badaniach klinicznych wykazano skuteczność olanzapiny w połączeniu ze standardowym trójlekowym schematem leczenia nudności i wymiotów dla chemioterapii o wysokim i średnim potencjale emetogennym. Ponadto wypada lepiej od metoklopramidu w przypadku przebijających oraz opornych nudności i wymiotów. Powinna być jednak ostrożnie stosowana u osób z hiperglikemią, starszych, chorych na cukrzycę typu 2. Z działań niepożądanych najczęściej występuje senność, zawroty głowy, suchość w ustach, przyrost masy ciała [5,12,13].
• leki przeciwhistaminowe I generacji – dobrze przenikają przez barierę krew-mózg, niezwykle rzadko stosowane samodzielnie, najczęściej włącza się je do premedykacji nudności i wymiotów wyprzedzających [8].

Autor:
mgr farm. Magdalena Taperek
Centrum Onkologii – Instytut  im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 46/2019

Źródła:

• • • Płużański A., Kalinka-Warzocha E., i in., Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting — standards versus clinical practice, Oncol ClinPract. 2016; 12: 153-157.
    • Leppert W., Woroń J., Nudności i wymioty u chorych na nowotwory — zalecenia postępowania terapeutycznego,  „Medycyna Paliatywna w Praktyce” 2016; 10(3): 98-111.
    • Fernández-Ortega P., Caloto M. T., i in., Chemotherapy-induced nausea and vomiting in clinical practise: impact on patients’ quality of life, Support Care Cancer, 2012; 20: 3141-3148.
    • Płużański A., Nudności i wymioty towarzyszące wysokoemetogennej chemioterapii – analiza klinicznej praktyki, Journal of Oncology, 2015; 65(2): 122-127.
    • Leppert W.,Wache A., Nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapią u chorych na nowotwory, „Onkologia po dyplomie” 2014; 04: dostępny w Internecie: <https://podyplomie.pl/onkologia/17162,nudnosci-i-wymioty-wywolane-chemioterapia-i-radioterapia-u-chorych-na-nowotwory>, dostęp 07.01.2019 r.
    • Rapoport B., Gascon P., i in., Rolapitant in the Current Management of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting, European Oncology and Haematology, 2017; 01: 120-126.
    • Jordan K., Schaffrath J., i in., Neuropharmacology and Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients with Breast Cancer, Breast Care (Basel). 2014; 9(4): 246-253.
    • Kawecki A., Krzakowski M., Chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting, Oncol ClinPract. 2018; 14(2): 53-61.
    • Roila F., Molassiotis A., i in., MASCC and ESMO Consensus Guidelines for the Prevention of Chemotherapy and Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2016; 27(5): 119-133.
    • Basch E., Prestrud A. A., i in., American Society of Clinical Oncology: Clinical Practice Guideline update, J Clin Oncol. 2011; 29: 4189-4198.
    • Kalinka-Warzocha E., Warzocha K., Zasady profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią i radioterapią u chorych leczonych z powodu nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego, „Hematologia” 2014; 5(4): 332-339.
    • Nasir S.S., Schwartzberg L.S., Recent Advances in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Oncology (Williston Park), 2016; 30(8): 750–762.
    • Jordan K., Jahn F., i in., Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a comprehensive review, Annals of Oncology, 2015; 26(6): 1081-1090.