Rak jelita grubego jest drugim najczęściej rozpoznawanym nowotworem w Europie. Wzrastająca zapadalność na ten rodzaj nowotworu oraz fakt, że u około połowy chorych dojdzie do uogólnienia choroby nowotworowej, powoduje intensywne poszukiwanie nowych metod leczenia, umożliwiających poprawę rokowania.

Aktualnie rak jelita grubego stanowi jeden z najczęściej rozpoznawanych nowotworów w całej populacji. W Polsce w 2013 roku rozpoznano prawie 17500 nowych zachorowań na raka jelita grubego, a zmarło niemal 11300 osób. [1]

Podstawą leczenia w raku jelita grubego jest chirurgia. Operacja jest jedyną opcją terapeutyczna dającą szansę na całkowite wyleczenie. W zależności od zaawansowania i umiejscowienia nowotworu dodatkowymi metodami leczenia mogą być radio i/lub chemioterapia.

Leczenie choroby w stadium zaawansowanym polega na stosowaniu chemioterapii. Dzięki nowym lekom takim jak przeciwciała przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (cetuksymab, panitumumab) lub przeciwko receptorowi naczyniowopochodnego czynnika wzrostu (bewacyzumab, afliberecpt) aktualnie osiągana mediana czasu przeżycia całkowitego (OS, ang overall survival) sięga nawet 33 miesięcy [2] w porównaniu z 17 miesiącami z okresu przed wprowadzeniem do leczenia w/w leków.

Mimo znacznego postępu w tej dziedzinie onkologii problematyczne zostaje leczenie chorych, u których po intensywnym leczeniu systemowym z wykorzystaniem dwóch rzutów chemioterapii obserwuje się progresję choroby nowotworowej. Nierzadko są to pacjenci w młodym wieku i mimo leczenia oraz postępu choroby pozostający w dobrej formie. Dla takich chorych jeszcze do niedawna z braku innych opcji proponowaliśmy powrót do którejś z poprzednich, skutecznych chemioterapii (leczenie warunkowane m.in brakiem obecności długotrwałych powikłań po chemioterapii) lub, jeśli to było możliwe udział w badaniach klinicznych. Takie postępowanie dawało niewielką szansę na wydłużenie życia.

Regorafenib

Jednym z leków dedykowanych tej grupie chorych jest regorafenib. Regorafenib blokuje działanie kinaz tyrozynowych związanych z regulacją procesu neoangiogenezy i onkogenezy co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu. Skuteczność regorafenibu oceniono w badaniu rejestracyjnym CORRECT, w którym uczestniczyło 753 chorych na raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania, u których wystąpiła progresja choroby po uprzednim standardowym leczeniu systemowym. W grupie badanej stosowano regorafenib, w kontrolnej placebo. Wszyscy chorzy mieli zapewnione adekwatne leczenie objawowe (tzw. best supportive care). Stosowanie regorafenibu przełożyło się na wydłużenie całkowitego czasu przeżycia – w grupie badanej mediana OS wyniosła 6,4 miesiąca, w kontrolnej 5 miesięcy (p=0,0052)

Działania niepożądane regorafenibu odnotowano niemal u wszystkich pacjentów (93%). Najczęściej obserwowano osłabienie, biegunki oraz reakcje skórne typu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Działania niepożądane w stopniu ciężkim (≥3 stopień nasilenia) wystąpiły u 51% leczonych i były to erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, osłabienie, biegunka i nadciśnienie tętnicze [3].

W związku z powyższym pacjenci powinni być szczególnie ostrożnie kwalifikowani do terapii regorafenibem, natomiast po włączeniu leczenia wymagają szczególnej obserwacji ze strony personelu medycznego pod kątem wystąpienia toksyczności leczenia.

Lek ma postać tabletek przyjmowanych codziennie przez 3 tygodnie w 28-dniowym cyklu leczenia. Aktualnie lek nie jest refundowany przez NFZ.

Tipiracyl + triflurydyna

W 2016 roku Komisja Europejska zezwoliła na wprowadzenie do obrotu leku Lonsurf (tipiracyl+ triflurydyna) jako nowej opcji terapeutycznej dla chorych po niepowodzeniu poprzedniego leczenia.

Lonsurf to substancja złożona z dwóch cząsteczek triflurydyny i tipiracylu. Triflurydyna jest analogiem tymidyny – nukleozydu wbudowywanego w strukturę nici DNA. Wbudowanie triflurydyny (zamiast tymidyny) skutkuje zaburzoną budową oraz funkcją DNA i w rezultacie skutkuje śmiercią komórki. Z kolei tipiracyl nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej, ale poprzez hamowanie fosforylazy tymidynowej (enzymu rozkładającego triflurydynę) pozwala na utrzymanie adekwatnego stężenia triflurydynyw macierzy komórkowej, a tym samym wzmocnienia i wydłużenia czasu aktywności leku.

Skuteczność triflurydyny/tipiracylu zostala potwierdzona w badaniu klinicznym III fazy. W badaniu tym znanym pod akronimem RECOURSE wzięło udział 800 chorych z rozpoznaniem zaawansowanego raka jelita grubego i po niepowodzeniu leczenia dostępnymi metodami. W grupie badanej stosowano Lonsurf, natomiast w grupie kontrolnej placebo.

W grupie badanej mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 7,2 miesiąca, w grupie kontrolnej 5,2 miesiąca (p<0,001) co przełożyło się na redukcję ryzyka zgonu o 32%.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności, neutropenia, utrata apetytu, biegunka oraz osłabienie. Działania niepożądane w stopniu ciężkim (≥3 stopień) najczęściej dotyczyły zmian w obrazie krwi obwodowej i były to neutropenia u 38% leczonych i anemia u 18% [4].

Lek ma postać tabletek przyjmowanych dwa razy dziennie w dwóch pięciodniowych okresach (dni 1-5 oraz 8-12) każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Aktualnie w Polsce lek także nie jest refundowany.

Zarejestrowanie nowych leków w leczeniu raka jelita grubego przełożyło się na wydłużenie czasu przeżycia chorych, co jest kolejnym małym krokiem w celu przekształcenia choroby zaawansowanej ze śmiertelnej na przewlekłą. Kwalifikując chorego do leczenia, należy brać pod uwagę nie tylko skuteczność, ale i toksyczność leczenia. Pod tym kątem wyniki badań klinicznych w zakresie tolerancji leczenia wskazują na przewagę triflurydyny.

W przypadku obu opisanych substancji leczenie nie wiąże się z potrzebą hospitalizacji, a jedynie z wizytą ambulatoryjną celem wydania leku. Przekłada się to na lepszą jakość życia chorych, którzy nie muszą spędzać czasu w szpitalu.

Autor:

Lek. Med. Małgorzata Domagała-Haduch
Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych
Centrum Onkologii Instytut im Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 45/2019

Źródła:

• • Wojciechowska Urszula, Didkowska Joanna. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej – Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 15/09/2018
  • Stintzing S, Modest DP, Rossius L et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1426-1434
  • Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12
  • Robert J. Mayer, Eric Van Cutsem, Alfredo Falcone et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2015; 372:1909-1919