Źródło zdjęcia: glucose monitor/stock.adobe.com

Mimo stosowania leków o różnych mechanizmach działania, a czasem samej insuliny, u niektórych pacjentów chorujących na cukrzycę typu II nie udaje się uzyskać normoglikemii i odpowiednich wskaźników leczenia. Niedawno refundację Ministerstwa Zdrowia uzyskały inhibitory kotransporterów sodowo-glukozowych 2 (SGLT-2, ang. sodium-glucose co-transporter-2), które blokują resorpcję zwrotną glukozy w cewce bliższej nefronu i powodują wydalanie jej nadmiaru z moczem, co sprzyja redukcji masy ciała i obniżeniu ciśnienia tętniczego. Na polskim rynku są obecnie dostępne trzy preparaty z tej grupy: kanagliflozyna, dapagliflozyna oraz empagliflozyna. Działanie tych leków istotnie manifestuje się klinicznie w postaci obniżenia poziomu cukru we krwi, spadku ciśnienia tętniczego, a także, co dowiodły ostatnie badania, obniżenia ryzyka sercowo-naczyniowego.

Cukrzyca jest to grupa chorób metabolicznych, która charakteryzuje się hiperglikemią wynikającą z upośledzenia wydzielania i/lub działania insuliny (insulinooporności tkanek obwodowych). Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych [1].

Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy według WHO [1]:
1. Cukrzyca typu I:
– autoimmunologiczna,
– idiopatyczna.
2. Cukrzyca typu II
3. Inne specyficzne typy cukrzycy:
– genetyczne defekty czynności komórki β trzustki,
– genetyczne defekty działania insuliny,
– choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki,
– endokrynopatie,
– leki i substancje chemiczne,
– infekcje,
– rzadkie postacie cukrzycy wywołane procesem immunologicznym,
– inne uwarunkowane genetycznie zespoły związane z cukrzycą.
4. Cukrzyca ciążowa.

Cukrzyca typu II jest poważnym problemem współczesnej medycyny. Liczba chorujących osób na świecie wciąż rośnie zarówno w państwach rozwiniętych, jak i rozwijających się [2, 3].

W dużej mierze wzrost zachorowań jest wynikiem stylu życia i sposobu odżywiania się. Coraz więcej jest osób otyłych, prowadzących siedzący tryb życia. Te dwa czynniki są wiodące wśród przyczyn zachorowania na cukrzycę typu II.

Obecnie na świecie żyje 415 mln osób chorych na cukrzycę. Szacuje się, że w 2040 r. liczba ta wzrośnie do 642 mln. Największy przyrost zachorowań będzie miał miejsce w krajach rozwijających się [3].

W 2017 r. całkowite obciążenie budżetu NFZ kosztami cukrzycy, rozumianymi jako suma leczenia cukrzycy, jej powikłań i cięższego przebiegu chorób współistniejących, wyniosło 6073 mln PLN.

Z kolei jeśli chodzi o koszty ponoszone przez chorych, z danych zebranych w 2017 r. wynikło, że przeciętny pacjent z cukrzycą wydaje na dopłaty do leków i pasków do pomiaru glikemii oraz na opłaty za nierefundowane leki na receptę ponad 1000 PLN rocznie; to znacznie więcej niż przeciętny pacjent bez cukrzycy (w podobnym wieku) – średnio 432 PLN.

W sumie pacjenci z cukrzycą wydają na dopłaty do leków refundowanych i opłaty za leki nierefundowane na receptę ponad 2,5 mld PLN rocznie. Poza kosztami leków, pacjenci finansują z własnych środków i w związku z cukrzycą także inne usługi i produkty.

Mają one charakter medyczny – np. odpłatne wizyty lekarskie lub niemedyczny – np. koszty transportu związanego z leczeniem (dojazd na wizytę lekarską czy do szpitala).

Na podstawie informacji zebranych od pacjentów z cukrzycą można oszacować, iż ich całkowite wydatki na pokrycie kosztów medycznych (bez dopłat do leków na receptę) oraz niemedycznych, związanych z chorobą, sięgają prawie 10 mld PLN rocznie [4].

Cukrzyca typu II

Typ II cukrzycy to zdecydowanie najczęstsza postać tej choroby (ok. 80%). Dotyka przeważnie osób z otyłością (głównie brzuszną). Istotną rolę w jej rozwoju odgrywają czynniki środowiskowe, np. nieprawidłowa dieta i mała aktywność fizyczna [5].

Czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu II [6]:

• otyłość,
• siedzący tryb życia, mała aktywność fizyczna,
• wiek,
• płeć,
• nadciśnienie tętnicze,
• palenie,
• uwarunkowanie genetyczne, występowanie cukrzycy w rodzinie,
• nadmierne spożywanie alkoholu.

Zaburzenia gospodarki glukozowej w cukrzycy typu II są wynikiem narastającej insulinooporności głównie komórek mięśniowych, a także hepatocytów (co przejawia się zwiększoną glukoneogenezą) oraz niewydolności wydzielniczej komórek β- trzustki [1].

Mimo wdrożenia doustnej terapii hipoglikemizującej, a nawet włączenia samej insuliny, obserwuje się postępującą niewydolność komórek trzustki wydzielających insulinę [7].

W patogenezie tej choroby występują także: zwiększona lipoliza, hiperglukagonemia, zaburzenia w układzie inkretynowym przewodu pokarmowego oraz wzmożona reabsorpcja glukozy w nerkach [8]. I to ten ostatni narząd stał się punktem uchwytu leków przeciwcukrzycowych nazwanych flozynami.

Rola nerek w gospodarce glukozowej

W wyniku prawidłowej filtracji kłębuszkowej, u dorosłego człowieka w ciągu doby przesącza się, a następnie ulega całkowitej reabsorpcji w cewkach bliższych nefronów, około 180 g glukozy, z czego 90% jest wchłaniane zwrotnie w początkowym odcinku cewki bliższej [9].

Transport ten odbywa się aktywnie, wbrew gradientowi stężeń, i bierze w nim udział błonowy kotransporter glukozowo-sodowy 2 (SGLT-2), który przenosi ze światła kanalika bliższego do wnętrza komórek nabłonka kanalików jedną cząsteczkę glukozy wraz z jednym kationem sodowym [10].

Transport glukozy wynika z gradientu stężenia sodu, generowanego przez ATPazę sodowo-potasową – sód transportowany jest łącznie z glukozą. Z wnętrza komórek nabłonka do śródmiąższu nerki glukoza transportowana jest na zasadzie dyfuzji ułatwionej z udziałem nośnika GLUT-2.

Pozostałe 10% glukozy reabsorbowane jest z moczu w dalszym odcinku cewki bliższej z udziałem SGLT-1 i GLUT-1. Białka SGLT powodują reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny [11, 12].

Nerki regulują homeostazę glukozy poprzez trzy różne mechanizmy działania [2]: 1) uwolnienie glukozy do krwiobiegu w procesie glukoneogenezy, 2) absorpcja glukozy z krwi krążącej, 3) reabsorpcja glukozy do krwiobiegu przez przesączanie kłębuszkowe.

Z tych trzech mechanizmów, reabsorpcja glukozy do krążenia wydaje się być głównym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonego poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu II.

Kotransporter SGLT-1 jest układem transportującym glukozę i galaktozę o wysokim powinowactwie i małej wydajności. Znajduje się głównie w komórkach rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego i odpowiada za wchłanianie glukozy i galaktozy spożywanych w diecie.

Nośnik ten można też znaleźć w segmencie S3 kanalików bliższych nefronu, w mózgu, mięśniach: szkieletowych i sercowym, wątrobie oraz w płucach.

Kotransporter SGLT-2 charakteryzuje się niskim powinowactwem do glukozy, ale dużą wydajnością, a zlokalizowany jest prawie wyłącznie w komórkach epithelium kanalików bliższych nefronu [13].

Z kolei nośnik SGLT-3, powszechnie obecny w organizmie w mięśniach szkieletowych i układzie nerwowym, pełni funkcję glukosensora, a nie układu transportującego [15].

W cukrzycy wzrasta pozakomórkowe stężenie glukozy, co prowadzi do regulacji w górę SGLT-2, w wyniku czego następuje większe wchłanianie glukozy przez nerki. W efekcie poziom cukru jest nadal wysoki, a hiperglikemia utrzymuje się [14].

Z racji tego, że przy udziale SGLT-2 sód wchłaniany jest w tym samym czasie co glukoza, wzrost ekspresji tego białka prawdopodobnie prowadzi do indukcji lub utrzymywania nadciśnienia [9].

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 hamują reabsorpcję glukozy w nerkach, co skutkuje zwiększonym wydalaniem glukozy z moczem i obniżeniem stężenia glukozy we krwi. Leki te działają niezależnie od insuliny i mogą obniżać poziom glukozy bez powodowania hipoglikemii lub przyrostu masy ciała [15].

Rycina 1. Reabsorpcja glukozy odbywa się przy udziale kotransporterów sodowo-glukozowych (SGLT).  Dane sugerują, że ponad 90% filtrowanej glukozy jest reabsorbowae w początkowym odcinku proksymalnego kanalika krętego za pomocą SGLT2 Pozostałe 10% glukozy jest reabsorbowane w dystalnej części kanalika za pomocą SGLT1 [16, 43].

Jabłonią w cukrzycę!

Pierwszym odkrytym inhibitorem kotransporterów sodowo-glukozowych była floryzyna. Ten gorzki glikozyd z kory jabłoni po raz pierwszy został wyizolowany przez francuskich chemików w 1835 r.

Początkowo stosowano ją jako lek przeciwgorączkowy i przeciwmalaryczny, lecz trwające pół wieku obserwacje wykazały, że związek ten w dużych dawkach powoduje zwiększone wydzielanie cukru z moczem [17].

W następnych latach używano floryzynę w badaniach nad fizjologią nerek, które doprowadziły do odkrycia w rąbku szczoteczkowym kanalików proksymalnych nerek aktywnego systemu transportowego, odpowiedzialnego za reabsorpcję glukozy z moczu [18].

Pomimo obiecujących właściwości floryzyny w zakresie regulowania gospodarki glukozowej, zastosowanie w lecznictwie tego glikozydu nastręczało wiele trudności.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że biodostępność floryzyny po podaniu doustnym jest bardzo niska z powodu rozkładu wiązania estrowego przez β-glukozydazę w jelicie cienkim.

Powstający aktywny metabolit, florentyna, jest silnym inhibitorem wspomagających transporterów glukozy/galaktozy SGLT-1 i SGLT-2, w wyniku czego dochodzi do powstania zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy, objawiającego się biegunką i odwodnieniem. Z tych powodów floryzyna nigdy nie była badana u ludzi [17, 19, 20].

Syntetyczne analogi floryzyny – flozyny

Badania nad floryzyną doprowadziły do powstania cząsteczek analogicznych do pierwszego odkrytego inhibitora kotransporterów sodowo-glukozowych. Większość doustnych inhibitorów SGLT-2 to analogi glukozydów, będące estrami proleków (dzięki czemu chronione są przed rozkładem za pomocą jelitowej glukozydazy) [3, 21].

Przemiany metaboliczne estrów prowadzą do utworzenia wiązania węgiel-węgiel między glukozą a resztą aglikonu (C-glukozyd powstaje z O-glukozydu). C-glukozydy mają inny profil farmakokinetyczny niż O-glukozydy (np. okres półtrwania i czas działania) i nie są rozkładane przez β-glukozydazę.

Pierwszym odkrytym C-glukozydem był lek dapagliflozyna (2012 r.). Następnie na rynek środków leczniczych trafiła kanagliflozyna (2013 r.), empagliflozyna (2014 r.) i ertugliflozyna (2017 r.) [21, 22, 23, 24, 25, 26].

Leki z tej grupy są stosowane w leczeniu cukrzycy typu II u dorosłych, zarówno w monoterapii (w razie nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania metforminy), jak i w leczeniu skojarzonym (w tym również z insuliną).

Aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii po rozpoczęciu leczenia inhibitorami SGLT-2, należy zmniejszyć dawki insuliny i pochodnych sulfonylomocznika. W porównaniu z placebo, flozyny obniżają wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) od około 0,6 do 1,0% [27, 28, 29].

Dużą zaletą tej grupy leków jest łatwość dawkowania – preparaty przyjmuje się doustnie, raz dziennie. Stosowanie w monoterapii bardzo rzadko prowadzi do hipoglikemii czy wzrostu masy ciała.

Empagliflozyna, kanagliflozyna oraz dapagliflozyna zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe, poprawiają wydolność serca i opóźniają rozwój nefropatii cukrzycowej, co wykazano w zakończonych już badaniach klinicznych EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, CVD-REAL [30].

Empagliflozyna jest pierwszą substancją z grupy inhibitorów SGLT-2, stosowaną u chorych na cukrzycę typu II, w przypadku której w dokumentacji rejestracyjnej zostało uwzględnione obniżenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [31].

W badaniu EMPA-REG OUTCOME – do której włączano cierpiących na cukrzycę typu II oraz z chorobą sercowo-naczyniową, a więc szczególnie obciążonych niekorzystnym rokowaniem – wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu z powodów sercowo-naczyniowych o 38%, z innej przyczyny – o 32% [32], z powodu niewydolności serca – o 34% [33], a także obniżenie o 35% ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca wśród chorych stosujących empagliflozynę w porównaniu z chorymi stosującymi placebo [33].

Czynnikiem, który może mieć znaczący wpływ na działanie ochronne na serce, jest pośrednia ingerencja w jego dynamikę: flozyny powodują obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszają objętość krwi krążącej, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszenie obciążenia mięśnia sercowego.

W badaniach wykazano także zwiększenie stężenia glukagonu we krwi (znane jest jego działanie inotropowe dodatnie) [34].

Wynikający z mechanizmu działania inhibitorów SGLT-2 cukromocz jest przyczyną najczęściej występujących działań niepożądanych przy stosowaniu flozyn: zakażeń grzybiczych zewnętrznych narządów moczowo-płciowych oraz infekcji dróg moczowych.

Jednak są to łatwo wyleczalne stany chorobowe. Tej grupy leków nie należy stosować u osób przyjmujących diuretyki pętlowe oraz we wszystkich stanach, w których istnieje ryzyko odwodnienia pacjenta (np. choroby układu pokarmowego o ostrym przebiegu) lub w których obniżenie ciśnienia tętniczego jest niepożądane [35].

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek skuteczność tej grupy leków jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek efekt terapeutyczny jest znikomy, dlatego też nie zaleca się stosowania dapagliflozyny u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m², dawkę empagliflozyny należy zaś zmniejszyć do 10 mg lub odstawić, gdy eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Czynność nerek u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT-2 należy kontrolować przynajmniej raz w roku, a najlepiej zgodnie z poniższym schematem:

• przed rozpoczęciem leczenia, a następnie przynajmniej raz w roku,
• przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania innych leków mogących zaburzać czynność nerek, a następnie okresowo przez cały czas leczenia,
• w przypadku, gdy czynność nerek zbliża się do umiarkowanej niewydolności, przynajmniej 2 do 4 razy w roku [36].

U chorych leczonych insuliną oraz flozynami może wystąpić euglikemiczna kwasica ketonowa, objawiająca się nudnościami, wymiotami, bólami brzucha, łatwym męczeniem się i dusznościami. Wystąpienie tych objawów wymaga natychmiastowego odstawienia flozyn i wdrożenia odpowiedniego leczenia [35].

Kluczowe cechy inhibitorów SGLT-2 przedstawiono w Tabeli 1 (wyłączono obecnie niedostępną w Polsce ertugliflozynę).

Od 1 listopada 2019 r. pacjenci cierpiący na cukrzycę typu II uzyskali nową możliwość leczenia refundowanego lekami z grupy inhibitorów SGLT-2. Do substancji tych należą: kanagliflozyna (Invokana), dapagliflozyna (Forxiga) oraz empagliflozyna (Jardiance).

Wskazaniem do objęcia refundacją jest cukrzyca typu II, u pacjentów przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥ 8% oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako:

1. potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa, albo
2. uszkodzenie innych narządów objawiające się białkomoczem lub przerostem lewej komory, lub retinopatią, albo
3. obecność trzech lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych: wiek ≥55 lat dla mężczyzn i ≥60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, otyłość [38].

Tabela 1. Najważniejsze cechy flozyn [38, 39, 40, 41, 42]

Substancja	Dapagliflozyna	Empagliflozyna	Kanagliflozyna
Dawkowanie	10 mg raz dziennie, niezależnie od posiłku	10 mg raz dziennie (maks. 25 mg), niezależnie od posiłku	100 mg raz dziennie (maks. 300 mg raz dziennie), niezależnie od posiłku
Koszt 30-dniowej terapii:
– refundowanej	10 mg: 53,44 zł	10 mg: 57,85 zł	100 mg: 60,24 zł
– nierefundowanej	10 mg: 99,98-299,99 zł	10 mg: 89,99-245,44 zł	100 mg: 184,94 zł
Kategoria ciążowa (klasyczna klasyfikacja amerykańska)	C	C	C
Niewydolność nerek	niezalecane przy eGFR < 60 ml/min/1,73 m2		dostosowanie dawki dla eGFR w przedziale 45-60 ml/min/1,73 m2, niezalecane przy eGFR <45 ml/min/1,73 m2
Niewydolność wątroby	niezalecane przy ciężkiej niewydolności wątroby
Środki ostrożności	– zwiększone ryzyko infekcji układu moczowo-płciowego – zwiększone ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z insuliną – hipotensja
	złośliwy guz pęcherza moczowego (0,17%); nie należy stosować u pacjentów z czynnym rakiem pęcherza i ostrożnie u pacjentów z rakiem pęcherza w wywiadzie		hiperkaliemia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmują diuretyki oszczędzające potas i/lub sartany, i/lub I-ACE
Interakcje z innymi lekami	brak istotnych klinicznie		ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, rytonawir zmniejszają stężenie – należy rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg; digoksyna – należy monitorować poziom digoksyny
Preparaty złożone	Xigduo (+ metformina)	Synjardy (+ metformina)

Podsumowanie

Cukrzyca jest zespołem chorób metabolicznych, który charakteryzuje się hiperglikemią wywołaną przez defekt działania lub wydzielania insuliny.

Nową grupą leków stosowaną w leczeniu cukrzycy typu II są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), które ograniczają wchłanianie zwrotne glukozy w cewce bliższej nefronu i powodują wydalanie jej nadmiaru z moczem, co sprzyja redukcji masy ciała i obniżaniu ciśnienia tętniczego.

Z tego względu (obecności w moczu glukozy, która stanowi pożywkę dla drobnoustrojów) jednym z działań niepożądanych związanych z terapią tymi związkami są zakażenia układu moczowo-płciowego. Inhibitory SGLT-2 mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

Na polskim rynku farmaceutycznym obecne są trzy substancje zaliczane do tej grupy: kanagliflozyna, dapagliflozyna oraz empagliflozyna. Badania nad empagliflozyną wykazały istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Spekuluje się, że substancja ta, ze względu na swoje właściwości, może być stosowana także w prewencji kardiologicznej, w przypadku gdy nie występuje cukrzyca. Jest to ciekawy kierunek ewentualnego rozwoju schematów stosowania flozyn.

Autor:
mgr farm. Tomasz Buczek

Artykuł został opublikowany na łamach 54. wydania kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. 1. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Zalecenia kliniczne u osób chorych na cukrzycę 2020. https://www.google.com (stan z dn. 5.03.2021 r.).
                  2. Mosley J.F., Smith L., Everton E., Fellner C.:Sodium-Glucose Linked Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors in the Management Of Type-2 Diabetes: A Drug Class Overview. Pharmacy and Therapeutics. 2015. Vol. 40, No. 7, 451–462.
                  3. Piotrowski G.: Leczenie cukrzycy z perspektywy kardiologa. http://www.aptekarzpolski.pl (stan z dn. 05.03.2021 r).
                  4. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego. Podsumowanie Projektu Rozpowszechnieni Cukrzycy i Koszty NFZ A.D. 2017. https://www.pzh.gov.pl (stan z dn. 12.03.2021 r.).
                  5. Sieradzki J., Płaczkiewicz-Jankowska E.: Cukrzyca. https://www.mp.pl (stan z dn. 12.03.2021 r.)
                  6. Khan R. M. M., Chua Z. J. Y., Tan J. C., Yang Y., Liao Z., Zhao Y.: From Pre-Diabetes to Diabetes: Diagnosis, Treatments and Translational Research. Medicina. 2019. Vol. 55, No. 9, 546.
                  7. Butler A. E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R. A., Bulter P. C.: Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003. Vol.52, No. 1, 102–110.
                  8. Matuszek B. ,Lenart-Lipińska M.,Nowakowski A.: Incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes. Part II. Incretins-new possibilities for pharmacotherapy of type 2 diabetes. Endokrynologia Polska. 2008. Tom 59, nr 4 322-329.
                  9. Nair S., Wilding, J. P. H.: Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors as a New Treatment for Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010. Vol. 95, No. 1, 34–42.
                  10. Przybysławski B., Karbowiak P., Rzeszotarski J. Walasek L.: Sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors: novel oral antidiabetic drugs. Diabetologia Kliniczna. 2013. Tom 2, nr 5,191-197.
                  11. Wright E. M.: Renal Na(+)-glucose cotransporters. American Journal of Physiology -. Renal Physiology. 2001. Vol. 280, F10-F18.
                  12. Nauck M.: Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Design, Development and Therapy. 2014. Vol. 8, 1335–1380.
                  13. Wright E. M., Hirayama B. A., Loo D. F.: Active sugar transport in health and disease. Journal of Internal Medicine. 2007. Vol. 261, No. 1 32–43.
                  14. Mediavilla Bravo, J.J. (July 2014). Aportaciones de los SGLT-2 y nuevos fármacos en investigación. SEMERGEN – Medicina de Familia. 2014. Vol. 40, 34–40.
                  15. Whaley J. , Tirmenstein R.,; Poucher S., Parikh L. (Targeting the kidney and glucose excretion with dapagliflozin: preclinical and clinical evidence for SGLT2 inhibition as a new option for treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2012. Vol. 5, 135–148.
                  16. Bays H.: Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Mellitus. Diabetes therapy. 2013. Vol. 4, No. 2, 195–220.
                  17. Ehrenkranz R. R. L., Lewis N. G., Kahn C. R., Roth J.: Phlorizin: a review. Diabetes/MetabolismResearch and Reviews. 2005. Vol. 21, No. 1, 31-38.
                  18. Vick H., Diedrich D. F., Baumann K.: Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs. American Journal of Physiology. 1973. Vol. 224, 552–557.
                  19. Bhatia J., Gamad N., Bharti S., Arya D.S.: Canagliflozin-current status in the treatment of type 2 diabetes mellitus with focus on clinical trial data. World Journal Diabetes. 2014. Vol. 5, No. 3, 399-406.
                  20. Bhartia M., Tahrani Abd A., Barnett A. H.: (2011). „SGLT-2 Inhibitors in Development for Type 2 Diabetes Treatment. 2011. The Review of Diabetic Studies. Vol. 8, No. 3, 348–354.
                  21. Hummel C. S. Lu C., Liu J., Ghezzi C., Hirayama B. A., Loo D. D. F., Kepe, V., Barrio, J. R., Wright E. M.: (Structural selectivity of human SGLT inhibitors. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2011. Vol. 302, No. 2, C373–C382.
                  22. Li A.-R., Zhang J. , Greenberg J. , Lee T. Liu J.: „Discovery of non-glucoside SGLT2 inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2011. Vol. 21, No. 8, 2472–2475.
                  23. EMA. Forxiga. https://www.ema.europa.eu (stan z dn. 12.03.2021 r.).
                  24. EMA. Invokan. https://www.ema.europa.eu (stan z dn. 16.03.2021 r.).
                  25. Shubrook J. , Baradar-Bokaie B., Adkins S.: Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: Evidence to date. Drug Design, Development and Therapy. 2015. Vol. 9, 5793–5803.
                  26. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Steglatro (ertugliflozin), Steglujan (ertugliflozin and sitagliptin), Segluromet (ertugliflozin and metformin hydrochloride) Tablets. https://www.accessdata.fda.gov (12.03.2021 r.).
                  27. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Invokana (canagliflozin) package insert. https://www.accessdata.fda.gov (stan z dn. 12.03.2021 r.).
                  28. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Farxiga (dapagliflozin) package insert. https://www.accessdata.fda.gov (stan z dn.10.03.2021 r.).
                  29. Jardiance (empagliflozin) package insert. https://www.accessdata.fda.gov (stan z dn.10.03.2021 r.).
                  30. Pasterczyk K., Mulawka P., Gajda P., Kuzemko-Baranowska D., Dzida G.: Flozyny 2018 – krajobraz po EMPA-REG OUTCOME. Choroby Serca i Naczyń. 2018. Tom 15, No. 3, 159–164.
                  31. ClinicalTrails.gow. Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction (EMPEROR-Preserved).
                      https://clinicaltrials.gov (stan z dn. 1.03.2021 r.).
                  32. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., et al.:; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NewEngland Journal of Medicine. 2015. Vol. 373, No. 22, 2117-2128.
                  33. Fitchett D., Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al.: EMPA-REG OUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. European Heart Journal. 2016. Vol. 37, No. 19, 1526-1534.
                  34. Staels B.: Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms. Ameriacan Journal of Medicine. 2017. Vol. 130, 6S, S30–S39
                  35. Szczeklik A., Gajewski P.: Interna Szczeklika 2020. Wyd. 11. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków: 2020.
                  36. Kasichayanula S., Liu X., Pe Benito M., Yao M., Pfister M., et al.: The influence of kidney function on dapagliflozin exposure, metabolism and pharmacodynamics in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. British Journal of Clinical Pharmacology. 2013. Vol. 76, No. 3, 432-44
                  37. Charakterystyka Produktu Leczniczego Jardiance. https://ec.europa.eu (stan z dn. 10.03.2021 r.).
                  38. Charakterystyka Produktu Leczniczego Invokana. http://leki.urpl.gov.pl (stan z dn. 10.03.2021 r.).
                  39. Charakterystyka Produktu Leczniczego Forxiga. http://chpl.com.pl (stan z dn. 10.03.2021 r.).
                  40. Jardiance cena i dostępność w aptekach w całym kraju. https://www.gdziepolek.pl (stan z dn. 10.03.2021 r.).
                  41. Invokana cena i dostępność w aptekach w całym kraju. https://www.gdziepolek.pl (stan z dn. 12.03.2021 r.).
                  42. Ndefo U.A., Anidiobi N.O., Basheer E., Eaton A.T.: Empagliflozin (Jardiance): A Novel SGLT2 Inhibitor for the Treatment of Type-2 Diabetes. Pharmacy and Therapeutics. 2015. Vol. 40, No. 6, 364-368.
                  43. Dokken B.: The Kidney as a Treatment Target for Type 2 Diabetes. Diabetes Spectrum. 2012. Vol. 26, No. 1, 29.